中国垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗的Meta分析

卢江龙，蔡霖，吴近森，郑伟明，诸葛启钏，苏志鹏

（温州医科大学附属第一医院 神经外科，浙江 温州 325015）



·文 献 研 究·

中国垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗的Meta分析

卢江龙，蔡霖，吴近森，郑伟明，诸葛启钏，苏志鹏

（温州医科大学附属第一医院 神经外科，浙江 温州 325015）

目的：系统评价垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗的疗效和安全性。方法：搜集并筛选国内垂体催乳素微腺瘤的药物与手术治疗的病例对照研究文献，采用Stata11软件进行Meta分析，比较药物与手术治疗的临床疗效及不良反应。结果：共纳入12篇文献，总病例数为1 671例，平均随访时间均大于6个月。垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗在催乳素恢复率、女性月经恢复率及溢乳消失率等方面的差异无统计学意义；但药物治疗的不良反应发生率高于手术治疗（OR：3.27，95%CI：2.19～4.90，P＜0.001）。对于血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，药物治疗的催乳素恢复率低于手术治疗（OR：0.34，95%CI：0.17～0.68，P=0.002）。结论：就目前国内的有限临床证据表明，对于垂体催乳素微腺瘤，尤其是催乳素水平低于200 ng/mL的患者，治疗方式的选择上不应忽略手术而完全倾向于药物，要向患者告知药物需长期治疗以及手术有约70%的治愈率等情况，以便患者能做出更合理的选择。

催乳素微腺瘤；药物；手术；Meta分析

催乳素腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，约占所有垂体腺瘤的40%～66%［1-3］。目前国内外对于催乳素腺瘤均推荐首选多巴胺受体激动剂治疗［4-7］。然而，临床上多巴胺受体激动剂治疗仍面临着需长期服药及停药后肿瘤复发的难题［8］。近年来，催乳素微腺瘤手术后有60%～90%的患者催乳素水平可达到正常，与药物治疗效果相仿［2，7］，因此国内外部分学者［9-10］认为催乳素腺瘤中微腺瘤类型可以首选手术治疗，而不必首选药物治疗。因此，本研究针对国内催乳素微腺瘤药物与手术治疗的病例对照研究文献进行Meta分析，旨在为我国催乳素微腺瘤的临床治疗提供循征医学证据。

1　资料和方法

1.1检索策略 以“催乳素腺瘤”、“泌乳素腺瘤”、“手术”、“药物”“溴隐亭”等为主题词，联合检索中国万方数据库、中国维普数据库及中国学术期刊全文数据库；利用关键词“prolactinoma”、“prolactin-secreting adenoma”、“surgery”、“medicine”、“bromocriptine”、“dopamine agonist”、“China/ Chinese”检索PubMed、EMBASE数据库，获得发表于国外基于中国人群的相关研究。检索日期截至2015 年9月30日。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准：①垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗的病例对照研究；②原始文献为设计良好的以全文形式发表的研究报告；③各文献研究方法相似，观察对象均为中国人群；④原始文献包含足够的信息量。排除标准：①非病例对照研究；②数据描述不清无法利用的文献；③重复发表；④低质量研究；⑤平均随访时间在6个月以下的研究。

1.3数据提取 设计资料提取表，2名作者分别独立提取原始研究中的基本信息、研究特征及其方法、效应量等相关内容。2名作者意见不一致时通过讨论解决。剔除重复报告、研究质量差、信息不全不足以提取Meta分析数据的文献，最后纳入数据使用和分析的文献共12篇。

1.4统计学处理方法 采用Stata11统计软件，统计方法采用固定效应模型或随机效应模型。二分类变量采用相对危险度（OR）合并效应量，并计算95%可信区间（CI）。α2检验评估各研究间的统计学异质性，以P＞0.01，I2＜50%作为无异质性的标准。若各研究结果间无异质性，则采用Mantel-Haenszel固定效应模型进行数据合并；若研究结果存在异质性，则采用校正后的随机效应模型（DerSimonian-Laird法）进行数据合并。同时采用倒漏斗图检验主要效应指标，鉴定是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1入选文献基本情况 在数据库中查找到垂体催乳素腺瘤的药物与手术治疗的临床疗效的文献共938篇，排除重复的以及阅读文题和摘要后除外903篇，进一步获取全文后，排除无具体实质性内容、非论著、非治疗性、随访要求不符等文献23篇，最终共计12篇纳入研究（文献11-22），总病例数1 671例，其中药物（国内均使用溴隐亭）治疗902例，手术治疗769例。其中有12项关于催乳素恢复情况、6项关于月经恢复情况、4项关于溢乳消失情况、6项关于手术并发症或药物不良反应、4项关于治疗前血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者治疗后催乳素恢复情况。纳入文献的基本特征见表1。

表1　纳入文献的基本特征

2.2综合定量分析数据 催乳素微腺瘤药物和手术治疗后血清催乳素恢复的有效例数进行Meta分析，异质性分析P=0.882，I2=0%，不存在异质性，故采用固定效应模型，结果显示：药物组与手术组在治疗后血清催乳素恢复情况上差异无统计学意义（OR=0.96，95%CI：0.73～1.26，P=0.778），见图1。药物组与手术组在治疗后女性月经恢复情况上差异无统计学意义（OR=1.21，95%CI：0.75～1.96，P=0.435），见图2。药物组与手术组在治疗后溢乳消失情况上差异无统计学意义（OR=1.34，95%CI：0.76～2.33，P=0.309），见图3。药物的主要不良反应为：胃肠道反应和体位性低血压，神经功能及精神方面的影响等；手术的主要并发症是脑脊液漏和尿崩症。异质性检验结果显示各研究结果间不存在异质性（P=0.131，I2=41.2%），故采用固定效应模型分析，结果显示药物组不良反应发生率相对高于手术组（OR=3.27，95%CI：2.191～4.90，P＜0.001），见图4。对于治疗前血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，药物治疗后催乳素恢复率低于手术治疗（OR=0.34，95%CI：0.17～0.68，P=0.002），见图5。

图1　垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗后催乳素恢复率的Meta分析

图2　垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗后月经恢复率的Meta分析

图3　垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗后溢乳消失率的Meta分析

图4　垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗不良反应/并发症发生率的Meta分析

图5　血催乳素低于200 ng/mL的垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗后催乳素恢复率的Meta分析

3　讨论

垂体催乳素腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，其中大部分为微腺瘤，以20～50岁的女性患者多见［2-3，6-7］。目前，垂体催乳素腺瘤首选多巴胺受体激动剂治疗［4-7，23］，但临床上仍面临着需长期服药及停药后肿瘤复发的难题［8］。研究发现，催乳素腺瘤中微腺瘤类型的手术效果明显好于大或巨大腺瘤，而与药物治疗效果相仿［2］，从而有部分学者对目前指南中所有类型催乳素腺瘤均首选药物治疗提出不同观点［9-10］。许志勤等［9］报道采用经蝶手术切除102例催乳素微腺瘤，术后随访12～130个月，治愈率达83.3%，认为催乳素微腺瘤可首选手术治疗。Salvatori［10］认为催乳素大或巨大腺瘤首选药物治疗无可争议，但对于催乳素微腺瘤，手术应是与药物同等的治疗选择。因此，采用系统评价来量化比较垂体催乳素微腺瘤药物与手术治疗的疗效及安全性，有助于为垂体催乳素微腺瘤的临床治疗选择提供参考。

针对国内垂体催乳素微腺瘤的药物与手术治疗的疗效及安全性，本研究共纳入12篇文献，累计催乳素微腺瘤患者1 671例。通过Meta分析结果显示，国内垂体催乳素微腺瘤的药物与手术治疗在治疗后血清催乳素恢复率、女性月经恢复率及溢乳消失率等方面均无统计学差异。国内目前应用于临床的多巴胺受体激动剂是溴隐亭［7］，这意味着催乳素微腺瘤手术治疗的效果并不差于溴隐亭治疗。然而，目前欧美国家已经逐渐推荐卡麦角林作为一线的治疗药物［23］，对比于溴隐亭，卡麦角林具有更好的疗效，Molitch［24］汇总了9个研究，共计612例垂体催乳素微腺瘤患者，卡麦角林治疗后89%的患者血清催乳素下降至正常水平，且能让85%的溴隐亭耐药的患者血清催乳素恢复正常水平。由于目前中国大陆缺乏卡麦角林，这需要今后引进卡麦角林后进行多中心大样本的病例对照研究来提供更多的循证医学证据。

本研究中有4篇文献［12，15，18，20］对治疗前血清催乳素水平低于200 ng/mL的微腺瘤患者药物与手术治疗的效果进行比较，通过Meta分析结果发现手术治疗后催乳素恢复率高于药物治疗，差异有统计学意义。术前的催乳素水平与术后缓解率呈负相关，术前催乳素水平低于200 ng/mL的患者术后缓解率明显高于术前催乳素水平高于200 ng/mL的患者［7］。Babey等［25］采用经蝶手术治疗催乳素微腺瘤患者，平均随访33个月，术前催乳素水平低于200 ng/mL的患者术后血清催乳素恢复正常水平的比例达91%，认为对于术前血清催乳素水平＜200 ng/mL的催乳素微腺瘤患者，手术或许能替代药物治疗。

在不良反应方面，Meta分析结果显示药物治疗的不良反应率高于手术治疗，差异有统计学意义。药物治疗最常见的不良反应是胃肠道反应、体位性低血压、头痛及疲倦，大部分发生在治疗初期，多数患者适应一段时间后能减轻或缓解［7，23］，由于是统计短期不良反应发生率，因此出现药物不良反应发生率比较高的情况。另一个原因是由于多数文献未重视手术对鼻腔的不良影响，导致手术并发症的发生率产生偏倚可能。

本文所纳入的12项研究均属于回顾性研究和对比分析，纳入的文献质量较低，但是就国内而言，临床上针对手术和药物的随机对照试验鲜有研究发表，本研究搜索文献广泛，基本包含国内各大中心的研究结果，而且失访率较低，故可增加Meta分析的可信度。目前国内研究的评估标准并不完全一致，且病例数不多，故今后应严格设计入选的标准，进行前瞻性大样本的多中心对照研究来更准确地评估药物与手术治疗的效果及安全性。

综上，就目前国内有限的临床数据表明，对于催乳素微腺瘤，药物与手术治疗的疗效没有差异，但药物的短期不良反应发生率要高于手术治疗。对于治疗前血清催乳素水平低于200 ng/mL的微腺瘤患者，手术的效果优于药物治疗。基于上述结果，我们认为对于催乳素微腺瘤，尤其是血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，如果能具备在大的垂体治疗中心，由有经验的神经外科医师实施手术的条件，并充分向患者告知药物需长期治疗以及手术有约70%治愈可能等情况［10］，以便能帮助患者做出更合理的选择。由于本研究的一些局限性，结论尚需前瞻性高质量的大样本的多中心对照研究进一步确认。

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（本文编辑：赵翠翠，丁敏娇）

Drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China： a Meta-analysis

LU Jianglong，CAI Lin，WU Jinsen，ZHENG Weiming，ZHUGE Qichuan，SU Zhipeng. Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325015

Objective： To evaluate the effcacy and safety of drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China. Methods： Case-control trials of drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China were collected from PubMed，Embase，Wanfang，VIP and CNKI databases，then systematic review and meta-analysis was conducted. Results： A total of 12 case-control trials involving 1 671 patients were included，and the average follow-up time was more than 6 months. As for the total effective rate，including normalization of prolactin levels，normalization of the menstrual cycle and disappearance of galactorrhea，no signifcant differences were found between drug treatment group and surgery treatment group. The incidence of side effects was higher in drug treatment group than that in surgery treatment group （OR=3.27，95%CI： 2.191～4.90，P＜0.001）. In patients with prolactin levels less than 200 ng/mL before treatment，the rate of normoprolactinemia was lower in drug treatment group than that in surgery treatment group （OR=0.34，95%CI： 0.17～0.68，P=0.002）. Conclusion： Observational evidence supports that the surgical options should at least be discussed for microprolactinomas，especially with prolactin levels less than 200 ng/mL，provids that an experienced pituitary neurosurgeon is available. Patients should be explained that medical therapy may need to be continued for many years and surgery has about 70 % chance of solving the problem permanently.

microprolactinoma； drug； surgery； Meta-analysis

R736.4

B DOI： 10.3969/j.issn.2095-9400.2016.08.016

2015-10-21

国家自然科学基金资助项目（81201687）；国家卫计委科研基金—浙江省医药卫生重大科技计划项目（WKJ-ZJ-1525）。

卢江龙（1987-），男，浙江丽水人，住院医师，硕士。

苏志鹏，副主任医师，Email：drsuzhipeng@163. com。