基于无迹卡尔曼滤波器的Sub Thalamic Nucleus神经元关键参数及变量获取*

王海洋，王江，陈颖源△

（1.白城师范学院 机械工程学院，吉林 白城137000；2.天津大学 电气工程学院，天津300072）

1 引 言

帕金森病（parkinson′s disease，PD）是一种神经退行性疾病，多发生在老年人当中，目前是严重威胁老年健康的第一杀手。现在科学研究已经确认，癫痫的发病区域在海马［1-2］，而丘脑和基底核的病变是导致帕金森的主要原因［3］。

目前治疗帕金森病的方法主要有保守的药物疗法、通过外科手术进行神经核团损毁、干细胞移植以及深度脑刺激（deep brain stimulation，DBS）等四种方法［3］。以上几种疗法都各有优缺点，药物疗法容易出现耐药性以及不可预料的副作用，手术神经核团损毁虽然疗效明显但是手术具有一定风险且不可逆转，干细胞移植只是应用在实验室之中，离临床应用还有很大的距离［4-5］。深度脑刺激已经应用到了临床，且获得了比较好的效果，得到了专家、患者和家属的一致认可，它不但可以使副作用最大程度减少［6］，而且通过采用不同的刺激组合（电极触点、脉宽、频率和刺激强度等）可以对不同病人不同阶段获得最为满意的治疗效果。但是DBS的治疗机制尚不是明确，有待于我们进一步的进行理论研究及探讨。

目前大部分DBS刺激都是开环控制的，这大大的降低了DBS的疗效［2］。现代控制理论的发展以及微电极记录技术的提高使DBS刺激的闭环控制成为可能［7-8］。目前微电极记录还只限于神经元放电电位的记录，对于细胞内各个通道离子的浓度或者离子通道的打开概率等物理量还不能测量［2］，而往往这些不能测量的物理量恰恰是导致神经疾病的根本原因，如果在闭环控制中直接以这些导致病因的物理量为被控量（作为反馈信号），实现闭环控制具有更好的控制目标和控制效果［18］。这些物理量怎么才能获得呢？无迹卡尔曼滤波器（UKF）［9-10］以及自适应同步［11-13］的发展使这种想法成为可能，它们是通过测量的神经元放电电位，再根据神经元的基本数学模型来完成这些物理量的实时估计。目前在现代控制理论中，用于参数估计最为有效的是无极卡尔曼滤波器，它已经在生物控制中得到了应用［2，15］。20世纪90年代初无极卡尔曼滤波器就已经广泛的应用在了航天、气象以及工业中［14］，在神经领域中UKF也得到了广泛的应用，Ullah等人使用UKF实现了Hodgkin-Huxley神经元的动力学特性的跟踪及控制［16］，Schiff等人甚至使用UKF实现了大脑皮层网络数据的动态观测［17］，因此，使用UKF实时估计这些关键物理量作为反馈信号提高闭环控制的效率成为了可能

目前大量文献已经证明，电磁刺激是治疗神经性疾病的有效手段［18-21］。本研究主要是为进一步实现帕金森DBS闭环控制做一些前期理论研究，针对基底核中的丘脑底核（sub thalamic nucleus，STN）在外界DBS刺激下相关参数的实时估计，并对估计效果进行评估，同时实时估计STN神经元其它变量，特别是慢变量，为下一步慢变量跟踪控制实现成为可能。大量的实验已经证明，对STN的刺激会直接的影响GPi平均放电率。GPi对丘脑具有抑制性输入，直接影响丘脑的兴奋性［22，23］。因此，对 STN的慢性刺激可以治疗和改善帕金森病。

2 外电场作用下STN神经元描述

STN神经元模型为类HH神经元模型［24-25］，其膜电位的微分方程如下描述：

本模型中vsn为膜电位，为从GPe突触注入STN细胞的电流，其它量分别为漏电流、钠离子通道电流、钾离子电流、T-type型低阈值钙离子电流、高阈值钙离子电流和后超级化钾离子电流。通常在分析单个STN神经元时，可以把STN神经元的每个体看做存在与各向同性介质内的球形细胞［26-27］，那么外电场作用就等效于在细胞膜上施加一个额外的电压项，因此，在外电场作用下的各离子通道电流如下给出：

在这里，Ve在外部DBS作用下等效到膜电位上的电动势，STN神经元比HH模型多了三个离子通道，分别为 IAHP、ICa和IT。这里的m、n、h和r分别为各个相应离子通道的打开概率，［Ca］为细胞内钙离子浓度，它们都和膜电压存在着一定的微分关系，所以整个STN神经元模型可以用如下5个微分方程组来描述：

这里的 X∞（vsn）（X=m，n，h，a，r，s）为各个门控变量的稳态值，τ（vsn（X=n，h，r）为相应离子通道打开和关闭的时间常数，b∞（r）为T型低阈值钙离子电流的失活概率稳态值。

3 无极卡尔曼滤波器

在扩展卡尔曼滤波器（EKF）中需要对每一步进行线性化处理，而无迹卡尔曼滤波器（UKF）是在每一步使用sigma点集来完成上一个时刻对本时刻的估计，所以不需要每一步线性化，这使得UKF更适合对非线性系统进行估计。

对系统估计执行步骤如下：

（b）通过 sigma点集得到系统状态 x^（t|t-Δt）和系统输出状态y^（t|t-Δt）的估计，这种估计是t时刻对t-Δt时刻的系统状态估计值。

（c）演化相关的协方差矩阵 PXX（t|t-Δt），PYY（t|t-Δt），PXY（t|t-Δt）。

（d）更新当前状态的输出和误差协方差x^（t|t），P（t|t）

因为可以把待估计的参数作为一个虚拟的状态，因此UKF不但可以很好的估计系统的输出状态，而且对系统参数的估计也具有相当理想的结果。

4 关键参数的估计

从神经数学模型以及生理实验可知，一些神经性疾病通常是由于一些关键参数的改变导致的，如果以这些关键参数为反馈变量，形成神经系统的闭环控制具有更好的生理意义及控制效果，但是这些关键参数的值很难在实际生理实验中测得，这严重制约了这种闭环控制的实现。为了解决该矛盾，目前有很多专家提出间接获取这些参数的方法，即通过测量的膜电位信号，根据相应神经元数学模型架构，通过观测器实现对它们的估计［11］。

在文献［28］中，作者给出了STN神经元的电流-电压关系。得到STN神经元的峰放电起到决定性作用的是钾通道和钠通道。本研究旨在讨论UKF实现对STN神经元钾通道和钠通道相关参数的实时估计，为下一步实现神经放电的控制和治疗起到基础性理论依据。

4.1 单参数的UKF估计

取文献［24-25］的标准参数，在不加外部磁场刺激下，STN神经元呈现慢放电状态，鉴于文献［28］中所述，钠离子通道是神经元放电过程中的重要作用，本研究首先以钠离子通道重要参数gNa来进行估计。图1a中红色点状图形是加有一定噪声的膜电压信号，蓝色为通过UKF估计出的膜电压信号，从图中可以看出，UKF对噪声具有很好的滤除作用。表1给出了UKF和自适应同步分别对gNa的估计值，图1b中红线是标准的gNa，蓝线是UKF估计出的gNa，图1c蓝线是使用自适应同步估计出的gNa，由以上提供的表和图我们可以发现，通过UKF来对单个参数的估计跟踪速度很快，大约在500 MS的时间即可准确的反应gNa的真实值，而且误差很小，在0.3%左右，完全符合我们的误差范围内，而使用自适应同步估计的误差很大，在6.4%左右。单个变量的UKF估计效果理想，跟踪速度快，而使用自适应同步估计效果不理想。

表1 单参数gNa的UKF估计及自适应同步估计对照表Table 1 The comparison table of the UKF estimate and the Adaptive-Sync estimates of one parameter gNa

图1 单参数的UKF估计，（a）膜电压 （b）钠离子通道电导Fig 1 The UKF estimates of one parameter（a）Membrane voltage（b）Conductance of sodium ion channel

4.2 多参数变化的UKF估计

为了更好的定量评价UKF和混动同步自适应参数估计的效果。这里定义两个估计效果指标，（1）相对误差，其中p为参数跟踪稳定后的平均值，Q为估计参数的真值。（2）波动误差为，其中ρ是跟踪稳定后的估计参数的振动的峰峰值，Q仍为估计参数的真值。

在STN神经元放电中，导致不正常放电的参数可能不止一个，为了证明UKF参数估计的有效性和普适性，以下同时估计钠离子通道的gNa和钾离子通道gk，取文献［24-25］中的标准参数，同时给予一定的外电场刺激，电场在细胞膜上产生了-10 V的电动势，产生快速放电序列见图2（a），为了具有更好的普适性仍然在产生的膜电位中加有噪声。图2（b）是 gNa的 UKF估计曲线，图2（c）是gk的 UKF估计曲线，其中红线为标准值，蓝线为估计值，最后gNa相对误差为0.35%，gk的相对误差为0.38%；图2（d）是 gNa的自适应同步估计曲线，图2（e）是 gk自适应同步估计曲线；表2中给出了UKF估计和自适应同步估计的相对误差和波动误差。从图和表中可以看到即使是同时估计多个参数，UKF一样具有很好的适用性，无论相对误差和波动误差都很小，达到了很好的估计跟踪效果，而自适应同步估计的相对误差和波动误差都较大。

表2 两种方法的估计误差Table 2 The estimation error of the two methods

5 变量的估计

对于STN神经元的膜电位以外的变量如r、n、h及Ca离子浓度的估计，UKF都具有很好的估计效果［2］，在实际放电过程中，往往是这些离子通道的打开概率决定了神经细胞放电的形式，因此，估计出其状态具有重要的生理作用。图3给出了UKF对某些变量的估计效果，其中（a）为Ca离子浓度的估计，（b）为钠离子打开概率的估计，（c）为钾离子打开概率的估计，（d）为钙离子打开概率的估计，其中红线为标准值，蓝线为估计值，从图中可以看出各个变量的估计值大概在250 mm左右达到了标准值，估计跟随速度很快，具有很好的实时性，说明了UKF在电生理学中实现关键参数及变量的估计具有很好的实时性和可行性。进一步说明，在变量的估计中，使用自适应同步估计效果也非常理想，和UKF估计具有相当的效果，只是跟踪速度略有延迟，在实际使用中已经很理想了，在此就不详细论述比较了。

图2 多个关键参数同时估计a.膜电位；b.钠离子通道电导UKF估计；c.钾离子通道电导UKF估计；d.钠离子通道电导自适应同步估计；e.钾离子通道电导自适应同步估计Fig 2 Simnltaneous estimation of several key parameters

6 结论

UKF在生物电信息处理方面已经得到了很好的应用，在文献［16］中Ghanim等人使用UKF去预测HH神经元的放电状态和未来的轨迹，重新建立离子通道的动力学，进而通过动态的电导钳对神经元的放电行为进行了控制，证明了细胞的病态行为的可控性，对神经疾病的外部电磁刺激诊断和治疗给予了很大理论支持。

图3 对其它变量的估计a.钙离子浓度；b.钠离子通道打开概率；c.钾离子通道打开概率；d.钙离子通道打开概率Fig 3 Estimation of other variables

为了实现神经系统的控制，要正确的获取这些关键参数和关键变量，而它们往往通过实际测量很难得到，因此采用可测量信号（比如神经元的膜电位），通过预知的数学模型采用UKF估计出它们，然后再将其应用到控制系统中，这样就可以实现了神经系统活动的外部电磁控制。因此，讨论如何获得关键参数和变量在神经系统控制中尤为重要，本研究就是通过UKF实现了STN神经元的关键参数及变量的准确估计，证明了UKF估计效果要远远好于自适应同步估计，它不但相对误差较小而且动态误差控制的也非常理想，为进一步实现外部电磁刺激诊断和治疗帕金森、癫痫等精神疾病成为了可能。本研究对神经疾病的外部电磁刺激诊断及治疗的实现给予了必要的理论支持，具有重要的意义。