药物发现史中典型案例在本科药物化学教学中的运用

杨亚军，罗世英，吕小华，刘钰瑜

药物发现史中典型案例在本科药物化学教学中的运用

杨亚军，罗世英，吕小华，刘钰瑜

（广东医科大学，广东湛江524023）

药物化学是药学本科生学习过程中较难学习和掌握的课程。随着教学改革的全面推进，药物化学的教学方法也应该进行适当调整。结合药物化学教学实际，尝试将代表药物发现史中的典型案例引入课堂教学当中，旨在提高药物化学的教学质量与效果。

药物化学；本科；典型案例；药物发现史

药物化学是药学本科专业的一门专业主干课程，是连接化学与生命科学的桥梁学科，其内容涉及发现与开发新药、设计和合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与生物体大分子之间的相互作用及其规律等。由于药物化学与无机化学、有机化学、药理学和药物分析学等其他学科联系紧密，且知识面广，知识点多，所以药物化学是药学本科生普遍较难掌握的一门课程。

兴趣是探索未知世界、获取知识的原动力，因此，对于科学性与实用性强的课程，更需要采取合适的方法调动学生的学习兴趣。目前，案例教学法能够活跃学习气氛，被认为是一种积极的教学方法[1]。然而，在教学实践过程中，当教师引用案例时，学生兴趣盎然；在讲解药物结构、理化性质和药物作用时，学生索然无味。因此，如何选用高质量的教学用案例？如何在适当的时机运用合适的案例讲解药物化学知识？这些问题才是药物化学教学过程中激发学生学习兴趣的关键。在授课过程中，通过药物发现史的介绍，能够增强教学内容的真实性，有助于提高教学效果[2]。基于此，笔者在讲授药物化学结构时灵活运用代表药物发现史中的经典案例，并结合药理作用进行分析，在轻松愉快的气氛中帮助学生理解和掌握代表药物，收到了良好的教学效果，现介绍如下。

1　通过药物发现史中的典型案例理解代表药物

笔者在选取代表药物发现史中的典型案例时，主要参考各种与药物发现史相关的书籍，代表性参考用书有苏怀德编写的《药物研究史选讲》、高宣亮主编的《药物史话》、Hany A.El-Sheny编写的《Drug discovery》、Jie Jack Li编写的《Laughing gas，viagra，and lipitor：the human stories behind the drugs we use》、博伊姆勒编写的《药物简史——近代以来延续人类生命的伟大发现》、许士凯主编的《药物发现史》等。在药物化学教学过程中，通过讲解代表药物发现史中的典型案例，往往能收到事半功倍的教学效果。现选取笔者使用的两个案例，详述如下：案例一：患者，女性，年龄35岁。3个月前，因工作关系到某陌生城市居住，出现入睡困难、多梦、早醒、易醒等症状，白天头晕，记忆力下降，心烦气躁，每日如此。诊断：睡眠障碍。药物治疗：地西泮（安定）。治疗半月左右，患者来院，诉睡眠尚可，每日早上固定时间起床，头晕症状消失，心情恢复平静。又过了一周，该患者因饮食不当致使胃病复发，遂自行去药店购买西咪替丁服用，结果早上未能按时起床，接连数日上班迟到，白天昏昏欲睡，感觉无精打彩。患者再次来院，医生将西咪替丁更换为奥沙西泮，患者从此早上能按时起床，身体恢复正常。

问题：作为药师，你认为医生用药是否正确？为什么？为何服用西咪替丁后患者嗜睡？医生调整用药是否合理？

案例分析：在20世纪50年代，罗氏公司成立了一个课题组，筛选比巴比妥类镇静催眠药的作用更强和不良反应更小的镇静催眠药，合成3 000个相关的化合物，终于在1957年发现了第一个苯二氮卓类镇静催眠药——氯氮卓，于1960年应用于临床。后来发现，氧和脒结构并非活性所必需的部分，因此合成出结构更为简单的化合物地西泮。1963年，地西泮上市，因其安全范围较大，在镇静催眠药市场几乎完全取代巴比妥类药物。地西泮主要在肝脏中代谢，主要发生1位去甲基反应和3位羟化反应，3-OH进一步与葡萄糖醛酸结合排出体外（见图1）。因此，该医生的处方是合理的。西咪替丁是肝药酶抑制药，与地西泮同时服用，可减缓其代谢，延长其作用时间，故该患者不能按时起床，且白天地西泮仍旧发挥药效，故影响其精神状态。对于该患者，可选用替马西泮或奥沙西泮，因此，该医生调整用药是合理的。

授课心得：本案例在前一章节学习结束时，指导并安排学生预习。通过对该案例的学习，不仅使学生理解了苯二氮卓类镇静催眠药物的结构特点，还有助于学生理解合理选择临床用药的依据，并有助于提高学生的学习兴趣和解决问题的能力。此外，该案例也说明执业药师的药学服务在临床实践中具有重要的指导意义。

案例二：患者，女性，年龄65岁。半夜误将云香祛风止痛酊滴入眼中，因剧烈刺痛用自来水冲洗，仍感觉不适，用纸巾不时擦拭，次日晨，眼睛红肿，难以睁眼，视力模糊，分泌物增多。医院门诊医生先用2%盐酸普鲁卡因注射液滴入眼中，再用大量生理盐水冲洗，嘱患者回家后用地塞米松滴眼液和氯霉素眼膏继续治疗。

问题：医生为何使用普鲁卡因？请分析普鲁卡因的组成结构和作用特点。

案例分析：早在1532年，人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美洲的古柯叶来止痛。1860年尼曼从此树叶中提取到一种生物碱晶体，即为可卡因。将可卡因完全水解或部分水解，得到水解产物爱康宁和爱康宁甲酯，它们均无麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁甲酯，麻醉作用减低或完全消失。由此可见，苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起着重要的作用，而羧酸甲酯则与麻醉作用无关。根据这一发现，对可卡因的结构进行了各种改造，在1904年合成了具有优良麻醉作用的普鲁卡因。从此，局部麻醉药开始了一个新的历程（见图2和表1）。普鲁卡因的结构由3个部分组成：亲脂部分（氨基苯甲酰胺酯）+连接部分[O（与作用强度和持续时间有关）与二碳链（与药效与毒性有关）]+亲水部分（含叔胺结构的氨代烷基酯）。

授课心得：普鲁卡因的发现及脂类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。该案例着眼于天然药物来源的先导化合物的发现及其结构的研究与改造，从而通过结构分析与简化寻找药效更强和毒副作用更低的基本结构。这也是药物化学的重要内容。一方面通过发现新药的过程激发学生的学习热情，另一方面加强学生认识学习药物化学的主旨是理解“结构决定理化性质，进而决定其药理作用”的意思。此外，通过该案例的学习，有助于引导学生理解局麻药的构效关系和临床用药原则。

2　结语

以学科知识为主的传统药物化学教学模式已不能适应现代教学的需求，案例式教学法运用了“授之以鱼，不如授之以渔”的教学理念[3]。将药物发现史中的经典案例作为课程导入内容，在授课之初讲授课程内容的同时，介绍生动有趣的代表药物发现史，将教学内容融入案例情景，引导学生探究案例背后的专业知识，真正实现教学相长，在药物化学教学过程中化繁为简，提高了教学效果。事实上，笔者这种通过药物发现史中的经典案例开展药物化学教学，在教学实践过程中普遍受到了学生的欢迎。这种讲授方式既能增强学生对知识的理解，又能启发学生心智，增强记忆，更有益于师生的交流。

图1　地西泮体内代谢示意图

图2　简化可卡因的结构发现普鲁卡因过程的示意图

表1　普鲁卡因的发现历程（按发现年代先后排序）

[1]李晓坤.案例式教学法在药物化学教学中的应用[J].中国外资，2013（5）：270.

[2]张庆柱.运用药物发现史典故，提高药理学课堂教学效果[J].中国药理通讯，2007，24（4）：57-58.

[3]黄险峰，丁淑敏，宋国强.案例式教学在药物化学教学中的实践与探索[J].广州化工，2016（2）：201-202.

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1671-1246（2016）20-0071-02