产后体重滞留及肥胖与相关基因研究进展*

杨 苒，刘洪元，余艳琴，郝金奇

(包头医学院，内蒙古包头 014060)



产后体重滞留及肥胖与相关基因研究进展*

杨 苒，刘洪元，余艳琴，郝金奇

(包头医学院，内蒙古包头 014060)

肥胖是如今较为常见的营养障碍性疾病，给国家带来沉重的经济负担。肥胖的产生机制复杂，主要源于能量摄入与消耗间的不平衡，过量饮食、体育锻炼情况以及基因等因素在人类肥胖的发展中扮演重要角色。肥胖的发生虽与多种因素相关，但是基因作为决定性因素成为研究的热点。研究肥胖的遗传机制有助于在根源上发现肥胖，可以针对病态的肥胖进行早期干预治疗。在肥胖问题日益严峻的情况下，产妇作为特殊人群，其产后体重恢复与健康应引起人们的广泛关注，产后体重滞留及肥胖是否与某些基因的表达有关需进一步验证。

1 产后体重滞留及肥胖现状

产后体重滞留是指产后体重明显高于孕前体重，且持续恢复不到正常体重，产后体重指数(body mass index，BMI)高于正常水平的一种状态；而产后肥胖是由妊娠造成下丘脑功能紊乱，脂肪代谢出现异常，体内脂肪大量堆积，造成体重上升，身体发胖的情况。孕期及产后体重过度增加及滞留，是导致妇女肥胖的重要原因[1]。

随着人民生活水平的提高、受到传统饮食及生活习惯的影响，加之人们对孕产妇营养关注度的增加，导致孕产妇体重滞留及肥胖的问题日益凸显。近年来，无论是发达国家还是发展中国家，产后体重滞留和肥胖率均呈上升态势。美国的一项研究表明：约有15 %～20 %的妇女在产后滞留体重至少5 kg。我国女性肥胖状况和产后体重滞留状况也不容乐观，2002年，我国18～44岁女性的超重率达到21.8 %；肥胖率达到了6.1 %，同年国内被诊断为产后肥胖的女性比例高达约87.3 %[2]。产妇在产后受到哺乳、饮食、运动等多种因素的影响，体重会逐渐恢复至正常范围，但是通过对产妇产后不同时间点体重监测，发现体重滞留率依旧居高不下。2011年，针对北京等地区女性的调查发现：在哺乳后4～8个月仍有78.4 %的女性存在体重滞留情况，约有53.4 %的女性滞留体重>5 kg[3]。可见女性产后体重滞留和肥胖已经成为一个不容忽视的健康问题。

2 肥胖相关基因

人们对于肥胖和基因的相关性研究起始于1994年，Dardeno TA等通过克隆技术发现肥胖基因的产物—瘦素[4]。这使得我们对肥胖的认识又到达了一个新的层面，从而开始了人类肥胖病的遗传学研究。国内外关于肥胖基因的研究不断涌现，可见基因对机体的影响深远，对肥胖有很重要的意义。

2.1 G蛋白β3亚单位(G proteinβ3 subunit，GNβ3) GNβ3是已经确定的与高血压、肥胖及产妇产后体重相关的基因。2000年，Gutesohn发现GNβ3 825TT基因型初产妇产后一年内体重维持不降。2003年，Dishy等研究发现：GNβ3 825T等位基因与妊娠期妇女体重增多有关，但是妊娠期及产后体重增加并非仅由遗传因素决定，该等位基因引起的BMI增加的效应能被体育锻炼有效中和，一项队列研究结果指出：TT纯合子携带者的产后妇女，每周至少坚持1 h的体育锻炼者与CC纯合子携带者比较，BMI无差别，但不参加体育锻炼者BMI比CC型显著增高，这提示产妇产后适当运动对产后身体恢复具有一定益处。2006年，楼晓明等[5]研究发现：TT基因型组BMI和脂肪含量显著高于CT组和CC组；TT组体质量指标显著高于CC组，但与CT组差异无统计学意义，说明GNβ3 T等位基因可能与肥胖的发生相关，且TT纯合子人群更容易有肥胖的倾向。国外一项研究[6]对294名单胎足月妊娠产妇进行基因型检测发现，携带GNβ3 825 TT纯合子基因型的产妇要比CC型或CT型的产妇增加体重更显著，并且BMI更高；通过多元分析结果显示，GNβ3基因型显著影响了孕期体重增长，而年龄、民族等对其并无显著影响，并且指出适当的增加体育锻炼能减弱基因的影响。

2.2 瘦素 瘦素是一种主要由脂肪细胞合成的肽类激素，通过与下丘脑受体结合，影响食欲，具有减少能量摄入，增加能量代谢和降低体重等生理作用，它是肥胖基因的产物。肥胖患者体内的瘦素浓度要高于正常人，且很多研究证明瘦素浓度与BMI呈正相关。虽然大多数人属于食物诱导的肥胖，但是肥胖基因缺陷引起的大约占5 %。瘦素和瘦素受体共同组成了调节机体脂肪水平的反馈系统，瘦素通过与瘦素受体结合而发挥作用。当机体脂肪含量增加的时候，增长的脂肪组织就分泌出更多的瘦素入血，使得血液循环中瘦素浓度增加，降低神经肽的分泌，使食欲下降。女性体内瘦素的水平不仅影响自身体重，还会影响下一代的体重。国内学者对肥胖孕妇和正常体重孕妇的研究发现，肥胖组瘦素浓度明显高于体重正常组，而且肥胖组子代出生时和生后1个月的体重以及瘦素浓度均明显高于正常组子代。但是女性产后体内的瘦素水平如何，是否影响产后体重恢复及其影响机制如何，目前的研究尚未涉及。研究发现，瘦素受体223 R等位基因的存在可能会影响血清脂质代谢，甚至可能是诱发肥胖的危险因素。可以确定，瘦素及瘦素受体与肥胖具有相关性，而且会影响体内某些指标的水平[7]，虽然其与产妇产后体重的关联性目前还缺乏系统的研究理论，但是不乏为一个帮助产后体重恢复及矫正产后肥胖很好的研究切入点。

2.3 脂肪含量和肥胖相关基因(fat mass and obesity associated gene，FTO) FTO基因是在欧洲人群中发现的肥胖易感基因，在3 353例澳大利亚人群中证明该基因与肥胖相关。Price RA等[8]通过对583例BMI>35 kg/m2和终身BMI>40 kg/m2的肥胖女性与544例正常体重(BMI<25 kg/m2)和终身体重正常的女性作比较发现，FTO的三个等位基因(rs1421085, rs17817449, and rs9939609)与肥胖具有高度相关性，其中rs1421085的相关性最强，而且rs9939609的A等位基因与超重以及年轻人肥胖的相关性已经得到证实，但是与空腹血糖、胆固醇的相关性还需进一步研究。Hunt等[9]通过对美国某州的随机人群调查，发现rs9939609 A等位基因频率与BMI增长的关联性较强，这种关联性可能持续整个成年过程。FTO rs993609与肥胖相关的特性，如胰岛素敏感性、空腹血糖等在男女人群之中展现出不同特点，在女童中显示BMI和肥胖有关联，而在男童中则没有，这是Jacobsson等[10]对性别进行分类研究得出的结论。而且低体力活动会突出FTO rs993609在机体脂肪累积方面的影响，提示我们应当进行适量的体育锻炼。一项对魁北克人的研究发现，FTO rs17817449与BMI、体重和腰围具有相关性，除与肥胖关联之外，还会影响胰岛素抵抗以及增加血浆瘦素水平。魏薇等[11]对FTO多态性与新疆哈萨克族肥胖人群的关系研究指出，动物实验证明，FTO基因在控制食物摄入和调节饮食方面发挥重要作用，并能通过参与新陈代谢调节的方式影响肥胖的发生。

大部分有关FTO与肥胖相关性的研究对象是儿童及成人，虽然没有明确的文献指出FTO基因与产后体重滞留及肥胖相关，但是在确证FTO基因与肥胖有关联性的前提下，Price RA和Jacobsson的研究提示该基因与女性的肥胖以及某些代谢指标关联更强。研究人员可以以此为切入点，深入探索FTO基因各个位点多态性与产妇产后BMI及相关指标的关系，关注产后饮食及运动情况，从遗传学角度对产妇产后体格恢复进行更专业的指导。

2.4 胰岛素诱导基因(insulin-induced gene，INSIG) 有研究证明，在甾体固醇存在之中，INSIG1和INSIG2会阻碍蛋白活性；INSIG1阻碍了前体脂肪细胞的分化和脂肪储存，INSIG2影响脂类储存，从而发挥肥胖相关作用[12]。INSIG1 rs9769826与空腹血糖有明显相关性，但与血脂水平无明显相关；INSIG1 rs2721与甘油三酯水平相关；INSIG1基因有可能通过影响血糖血脂的代谢，进而对人体的肥胖产生作用[13]。国外学者发现INSIG2 rs7566605与成人和儿童肥胖密切相关，且CC纯合子比GC杂合子、GG纯合子个体BMI更高，更有肥胖的倾向。中国学者对3 125例中国人进行了横断面研究，分析了INSIG2 rs756605的多态性，结果显示，在此基因多态性和BMI及腰围之间没有明显的相关性，但是如果考虑地理位置的影响，rs756605的CC等位基因型可能与中国特定环境之中的某些特定人群的BMI和肥胖相关。李明媚等[14]研究发现，INSIG2 rs7566605GC杂合型比GG/CC纯合型超重肥胖的危险性高；而对于女性不同的基因型间超重肥胖率并无明显影响。

INSIG系列基因可能与脂类代谢、糖代谢、机体BMI等有关联，这也是最近研究比较热门的肥胖相关基因，部分产妇产后体重恢复不到正常水平，血糖、血脂等指标高于孕前，严重者会引起某些代谢类疾病，INSIG基因会不会通过影响代谢而对产妇体重产生影响，有待于进一步研究。

2.5 其他相关基因 其它可能与肥胖存在关联的基因还有锌指蛋白36(Zinc finger protein 36，ZFP 36)，该基因GG纯合子会出现在更低体重和更低腰围的人群中，TT纯合子携带者会有较高的舒张压和较低的低密度脂蛋白水平。另外，黑素皮质素受体4(melanocortin 4 receptor，MC4R)也证明与肥胖有关，并可能同FTO基因联合增加肥胖发生风险，研究表明，携带2个以上FTO或MC4R风险等位基因者与没有风险等位基因者相比，肥胖发生风险增加2.04倍[15]。其他与肥胖有关联性的基因多态性还有脂蛋白脂酶、低密度脂蛋白受体、载脂蛋白等，这些基因大部分都会影响机体代谢、脂肪细胞活动等方面，进而对体重产生影响。

综上所述，大量研究显示出基因与肥胖的密切相关性，肥胖的发生并不仅与饮食、生活方式有关，在体内的基因也扮演着重要的角色。在肥胖问题日益严重的趋势下，产妇产后体重恢复成为了人们研究的重点，产后体重滞留和肥胖不仅对产妇身体有不良影响，也可能间接影响婴儿的健康。因此，可在现有研究的基础上进行拓展研究，在产妇人群中进行更深入的流行病学调查以及基因学研究。

[1] Agras PI,Tarcan A,Baskin E,et al.Acute renal failure in the neonatal period[J].Ren Fail,2004,26(3):305-309.

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[6] Constantin A,Costache G,Sima AV,et al.Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects[J]. Biochem Biophys ResCommun,2009,391(1):282-286.

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[11] 魏薇,郭淑霞,马儒林,等.FTO基因SNP rs9939609等多态性与新疆哈萨克族肥胖人群的关系[J].石河子大学学报(自然科学版),2013,31(5):601-606.

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[13] Hu P,Zhang QY,Wang GF,et al.The INSIG1 rs9769826 Single Nucleotide Polymorphisms is Associated with the Fasting Glucose,but not with the Blood Lipids,in Qingdao Han-Chinese[J].Progress in Modern Biomedicine.2013,13(13):2429-2432.

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[15] 许志远,宋洁云,王海俊,等.FTO和MC4R基因多态性与代谢综合征相关性状的关联研究[J].现代预防医学,2012,39(8):1866-1870.

内蒙古自然科学基金项目(2014MS0889)

刘洪元，郝金奇

2016-01-15)