DC-CIK对经化疗治疗中晚期胰腺癌的临床疗效评价

穆岚 钟鑫平 刘红梅

(中国医科大学附属第一医院普通外科，辽宁 沈阳 110031)



DC-CIK对经化疗治疗中晚期胰腺癌的临床疗效评价

穆岚 钟鑫平△刘红梅

(中国医科大学附属第一医院普通外科，辽宁 沈阳 110031)

目的 研究DC-CIK对经化疗治疗的中晚期胰腺癌患者的临床疗效分析。方法 选取180例诊断为中晚期胰腺癌的患者随机分为观察组(90例)与对照组(90例)。两组患者均给予常规化疗(紫杉醇+吉西他滨)治疗，观察组在常规化疗的基础上行DC-CIK免疫细胞治疗，观察两组治疗后的临床疗效、不良反应与治疗前后外周血清肿瘤标记物的浓度及免疫功能。结果 治疗后观察组近期临床疗与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组远期临床疗效优于对照组(P<0.05)；观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA较治疗前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8较治疗前减低(P<0.05)、CD4较治疗前无明显改变(P>0.05)；对照组外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3较治疗前有所升高(P<0.05)，对照组IgG、IgM、IgA较治疗前升高(P<0.05)；治疗后观察组外周血清CA50、CA199、CA242、CEA浓度均低于对照组(P<0.05)；治疗后观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明显高于对照组(P<0.05)，CD4/CD8明显低于对照组(P<0.05)，CD4较对照组无显著差异(P>0.05)。观察组治疗中出现发热、寒战；两组患者治疗后均出现不同程度消化道反应、骨髓抑制，且观察组发生率低于对照组(P<0.05)。结论 DC-CIK联合常规化疗能提高晚期胰腺癌患者的临床疗效且不良反应较小。

晚期胰腺癌； 化疗； DC-CIK； 临床疗效； 免疫功能

世界卫生组织统计2008年全世界胰腺癌发病率(第13位)与死亡率(第7位)均居恶性的前列[1]，我国2009年统计结果显示分别居我国恶性肿瘤发病率的第7位和死亡率的第6位，且呈上升趋势[2]。晚期已失去手术机会的胰腺癌，可以采取化学治疗，目前对于体能状况较好的患者最常用的一线化疗方案是：吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇，可以提高远期临床疗效且患者耐受性较好，但是仍不能很好的抑制肿瘤转移[3]。过继免疫作为近年来出现了针对恶性肿瘤治疗的安全、可行的治疗方案，该方法是通过体外培养的树突状细胞(DC)联合细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)回输到病人体内而发挥治疗肿瘤作用，目前该方法取得了较好的临床疗效[4]。但是关于DC-CIK联合传统化疗对于晚期胰腺癌患者外周血清肿瘤标记物浓度的影响及其患者免疫功能的影响研究较少，现分析总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集中国医科大学普通外科及其肿瘤内科2011年4月至2014年4月(随访时间为1年)经影像学(CT或MRI)检查与患者临床表现证实为晚期胰腺癌患者180例，患者年龄34～75岁，体质量指数23～26，随机分为两组，两组患者在性别、年龄、病理分期(TNM分期)、血清肿瘤标记物浓度、免疫学指标等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 1。两组均予以GT方案(白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨)化疗4周(2个周期)；化疗结束后2周观察组同步予以生物治疗4个疗程(4疗程分别为：先回输DC、再回输CIK、接着DC-CIK、最后再回输DC-CIK，共2周时间)。对照组不做任何处理。两组患者治疗结束后1周测定肿瘤标志物、外周血细胞免疫及体液免疫指标。记录两组患者治疗过程中出现的不良反应。一般情况较差，且生命体征不平稳的患者不能入组实验。

1.2 方法

1.2.1 常规化疗治疗方案[3]入院采血结束后即开始静脉滴注化疗药物：白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨(每周期1，8，15 d给予白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，吉西他滨1 000 mg/m2)，以15 d为1个周期，连续化疗2个周期(4周)。化疗期间常规给予抗过敏、止吐、保肝等对症处理，用药过程中监测血压、脉搏、呼吸，化疗过程中均给予充足的营养供给，必要时给予肠外营养。

1.2.2 DC-CIK细胞的制备及回输方案[4-5]分为细胞制备、细胞回输两部分，在化疗结束后2周观察组给予细胞回输(4个疗程)，第1疗程回输DC细胞时间为化疗结束后2周的上午，第2疗程回输CIK细胞时间第1疗程结束1周后上午进行，第3疗程回输DC-CIK时间为第2疗程结束3 d后上午，第4疗程回输时间为第3疗程治疗结束后1 d上午，总共2周时间完成细胞回输。

1.2.3 肿瘤标记物测定、T细胞亚群、免疫球蛋白检测 均在观察组生物治疗结束后2周按照试剂盒说明书进行检测。

1.2.4 近期临床疗效评价标准 根据实体肿瘤的近期临床疗效评价标准可以分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病变稳定(SD)、病变进展(PD)，CR+PR是客观有效率(ORR)；CR+PR+SD是疾病控制率(DCR)，连续化疗2周期后，行影像学(CT或MRI)对病灶进行测量，以评价疗效[6]。

1.2.5 远期临床疗效评价标准与定期随访 治疗结束后继续做好电话随访(2次/月)，记录患者无进展生存期(PFS)。

2 结 果

2.1 两组胰腺癌癌患者治疗前临床资料、血清肿瘤标记物、免疫指标比较 观察组胰腺癌患者治疗前临床资料、血清肿瘤标记物、免疫学指标与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 1。

表1 两组患者化疗前临床资料比较

2.2 两组胰腺癌患者治疗后近期及远期临床疗效比较 治疗后观察组近期临床疗效与对照组比较差异无统计学差异(u=0.046，P>0.05)，但治疗后观察组远期临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(t=1.427，P<0.05)，见表 2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 不良反应的临床观察 两组治疗中均未发现严重过敏反应；对照组主要不良反应为发热(50例，63.41%)、高热伴寒战(16例，19.51%)、皮疹(7例，8.54%)；观察组主要不良反应为发热(45例，60.81%)、高热伴寒战(15例，20.27%)、皮疹(6例，8.11%)，观察组发热、高热伴寒战、皮疹等不良反应与对照组无统计学差异(χ2=0.020，P=0.990>0.05)。

2.4 两组胰腺癌患者治疗后血清肿瘤标记物浓度比较 两组胰腺癌患者治疗后外周血清CA50、CA199、CA242、CEA浓度均较治疗前降低(P<0.05)；治疗后观察组外周血清CA50、CA199、CA242、CEA浓度低于对照组(P<0.05)，见表 3。

表3 两组患者治疗前、治疗后外周血清肿瘤标记物浓度 的比较

注:组内比较,治疗后与治疗前比较，#P<0.05；组间比较,与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.5 两组胰腺癌患者治疗后细胞免疫及体液免疫指标比较 观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA较治疗前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8较治疗前减低(P<0.05)、CD4较治疗前无明显改变(P>0.05)；对照组外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3较治疗前明显升高(P<0.05)，对照组IgG、IgM、IgA较治疗前升高(P<0.05)；治疗后观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明显高于对照组(P<0.05)，CD4/CD8明显低于对照组(P<0.05)，CD4较对照组无显著差异(P>0.05)，见表 4、表 5。

表4 两组患者治疗前后细胞免疫功能比较±s)

注:组内比较,治疗后与治疗前后比较，#P<0.05；组间比较,与对照组治疗后比较，△P<0.05。

表5 两组患者治疗前后体液免疫功能比较±s)]

注:组内比较,治疗后与治疗前后比较，#P<0.05；组间比较,与对照组治疗后比较，△P<0.05。

3 讨 论

胰腺癌是消化道恶性肿瘤之一，发病率死亡率均居消化道恶性肿瘤前列，一般认为其发病与吸烟、高质饮食、肥胖有一定关系，此外酗酒、糖尿病、慢性胰腺炎等有一定相关性，大约超过60%的胰腺癌患者在确诊时已经发生了远处转移，其中25%的患者不能行手术治疗，中位生存期只有6～9个月[7]。近年来针对晚期胰腺癌的办法主要还是局限于手术、放疗和化疗三大方法，但是这三种方法均不能很好的抑制肿瘤复发、转移、增生，且患者副反应大、耐受性低[8]。针对晚期胰腺癌的治疗广大医务工作者均没有找到有效的治疗手段，近年来倾向于联合治疗，充分发挥自身优势。

人体的细胞免疫主要由T淋巴细胞(包括CD3、CD4、CD8等亚群)发挥作用，参与特异性免疫，恶性肿瘤患者细胞免疫受到抑制而且传统治疗方案杀伤肿瘤细胞同时也损伤自身细胞免疫功能，通过流式细胞仪检测肿瘤患者外周血可见：T淋巴细胞水平明显降低[9]，而本实验结果显示两组化疗后外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3较治疗有所升高(P<0.05)且IgG、IgM、IgA较治疗前也升高(P<0.05)，可能与化疗药物抑制肿瘤细胞，同时治疗过程中加强了营养支持，且观察组输注的免疫细胞加强了免疫调节作用有关。细胞免疫治疗主要是通过注射入患者体内经过体外培养的免疫细胞(DC、CIK细胞)来激发或调动机体的免疫系统，增强自身抗肿瘤免疫。目前已知的抗原提呈能力最强的免疫细胞使DC细胞，成熟的DC细胞诱导特异性免疫T细胞增殖，增加抗肿瘤的靶向性，也可以通过激活自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞(NKT)来发挥非特异抗肿瘤免疫，而CIK细胞能在多种细胞因子的刺激下具备了T淋巴细胞强大的抗原活性和NK细胞的广谱杀肿瘤细胞的双重特点，是肿瘤过继治疗的首选免疫细胞[10-11]。体内体液免疫主要靠B细胞分泌的抗体(IgG、IgM、IgA)来维持，这些抗体浓度决定体液免疫力强弱[12]，本实验结果显示：治疗后观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明显高于对照组(P<0.05)，CD4/CD8明显低于对照组(P<0.05)，CD4较对照组无显著差异(P>0.05)，说明在普通化疗基础上给予细胞免疫能很好的改善细胞与体液免疫应答。

本文结果显示两组治疗中均未发现严重过敏反应；对照组主要不良反应为发热(50例，63.41%)、高热伴寒战(16例，19.51%)、皮疹(7例，8.54%)；观察组主要不良反应为发热(45例，60.81%)、高热伴寒战(15例，20.27%)、皮疹(6例，8.11%)，观察组发热、高热伴寒战、皮疹等不良反应与对照组无统计学差异(χ2=0.020，P=0.990>0.05)。治疗后观察组近期临床疗效有优于对照组的趋势，但无统计学差异(u=0.046，P=0.631>0.05)，但治疗后观察组远期临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(t=1.427，P=0.025<0.05)。

DC-CIK联合传统化疗如能把握好治疗时机与选择好适用人群，将有很好的应用前景。

[1] Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: Globocan 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127(2): 2893-2917.

[2] 中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会. 胰腺癌综合诊治中国专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志, 2014, 19(4): 358-370.

[3] Von Hoff DD, Ervin TJ, Arena FP, et al. Randomized phase Ⅲ study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcit abine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas(MAPACT)[C]. ACSO Meeting Abstracts, 2013, LBA148.

[4] 文洽先, 朱娅, 许彬, 等. DC-CIK联合化疗在晚期胰腺癌治疗中的应用[J]. 现代中西医结合杂志, 2013, 22(36): 4065-4066.

[5] 汪治宇, 刘荣凤, 王聪敏. CIK细胞治疗中晚期食管癌的疗效观察及护理[J]. 药物与临床, 2012, 9(18): 38-40.

[6] 杨晓利, 王峰, 何炜, 等. 贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂一线治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的临床观察[J]. 西安交通大学学报：医学版, 2013, 34(4): 554-556.

[7] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 62(2): 69-90.

[8] Witkowski ER, Smith JK, Tseng JF, et al. Outcomes following resection of pancreatic cancer[J]. J Surg Oncol, 2013, 107(1): 97-103.

[9] 鲍健, 孙媛媛, 葛磊, 等. 化疗联合 CIK 输注对晚期 NSCLC患者 T细胞亚群及生存的影响[J]. 安徽医药, 2014, 19(12): 2356-2359.

[10] Linn YC, Lau SK, Liu BH, et al. Characterization of recognition and functional heterogeneity exhibited by cytokin-induced killer cell subsets against acute myeloid leukaemia target cell[J]. Immunology, 2009, 126(3): 423-435.

[11] Sabado RL, Bhardwaj N. Directing dendritic cell immunotherapy towards successful cancer treatment[J]. Immunotherapy, 2010, 2(1): 37-56.

[12] 李晓辉, 李军民, 冯秋霞, 等. 围手术期肠内营养支持对食管癌患者术后免疫功能的影响[J]. 中国医学创新, 2011, 8(8): 57-59.

辽宁省科学技术计划项目(2011225019)

R735.9

B

1000-744X(2016)05-0532-04

2015-09-30)

△通信作者， E-mail:446413275@qq.com