横纹肌溶解致急性肾损伤的发病机制及治疗进展

• 综述 | REVIEWS •

横纹肌溶解致急性肾损伤的发病机制及治疗进展

张媛媛，张建荣

横纹肌溶解综合征（rhabdomyolysis, RM）是由于外伤或非外伤所致的横纹肌破坏和崩解，继而引起内环境紊乱的一组临床综合征，重者可危及生命。其中10%～60%的RM可引起急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。目前尚无有效缓解RM致AKI的药物，患者预后也较差，因此探讨RM致AKI的发病机制及其治疗方法具有重要的临床意义。笔者查阅相关文献，着重阐述RM致AKI的发病机制及其治疗进展。

横纹肌溶解；急性肾损伤

横纹肌溶解综合征（rhabdomyolysis syndrome, RM）是由于肌肉损伤引起横纹肌破坏和崩解，导致包括肌酸激酶、肌红蛋白、醛缩酶、乳酸脱氢酶及电解质等肌细胞内的成分进入细胞外液及血循环的一组临床综合征[1]。RM包括临床无症状的肌酸激酶升高及危及生命的肌酸激酶极度升高、电解质紊乱和急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）等[2]。10%～60%的RM患者可发生AKI[3]。笔者查阅文献，着重阐述横纹肌溶解致急性肾损伤的发病机制及其治疗进展。

1 引起RM的原因及RM致AKI的发病机制

1.1 引起RM的原因 引起RM的原因包括物理和非物理原因。物理原因包括挤压、创伤、运动及肌肉过度活动、电击、高热等[4]；非物理原因包括药物、毒物、感染、电解质紊乱、自身免疫性疾病、内分泌及遗传代谢性疾病等[5]。挤压、创伤等原因造成的挤压综合征，因此RM一直是近年来研究的热点，原因主要为：挤压、肌肉过度活动等因素导致横纹肌损伤、 细胞膜破坏、细胞内容物（如肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、钾和肌红蛋白等）释放入血，加之损伤的肌肉吸收大量水分导致机体低血容量，引起肾脏血管收缩和肾小球滤过率下降，致使肾小管重吸收作用加强[6]。引起RM的药物以他汀类药物常见，精神类药物也有报道。

1.2 RM致AKI的发病机制 RM致AKI主要的发病机制包括肌红蛋白引起的肾脏血管收缩、肾小管肌红蛋白管型形成及肌红蛋白本身的毒性。此外，肌红蛋白的降解产物亚铁血红素引起的氧化应激也是AKI重要的发病机制。

1.2.1 肾脏血管收缩 RM发生时，细胞内液流向第三间隙引起血容量减少，激活交感神经，促进抗利尿激素的分泌，继而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加内皮素的释放，最终导致包括肾血管在内的全身血管收缩[7]。损伤肌肉释放的肌红蛋白可清除扩血管因子一氧化氮，促进肾脏血管的收缩。损伤肌肉本身也可引起内皮素、细胞因子的瀑布样连锁反应，加重肾血管收缩，使肾脏灌注不足，肾小球滤过率下降，最终引起AKI[8]。剧烈运动，流向骨骼肌的血液增加，包括肾脏在内的内脏器官血流量则减少，是运动所致横纹肌溶解时肾脏灌注不足的原因[9]。

1.2.2 管型形成 肌红蛋白管型主要出现在远曲小管。大量的肌红蛋白过滤至远曲小管时，远曲小管重吸收原尿中水的作用使肌红蛋白浓度增加，并与Tamm-Horsfall蛋白结合形成肌红蛋白-Tamm-Horsfall管型[10]。酸性环境下，肌红蛋白管型沉积并阻塞小管引起肾小管功能障碍，继而引起AKI[10,11]。高尿酸血症可促进肾小管管型的形成，引起肾小管功能障碍。此外，代谢性酸中毒及相对脱水状态亦促进肌红蛋白-Tamm-Horsfall管型形成，阻塞小管引起AKI[11]。

1.2.3 肌红蛋白毒性 肌红蛋白对邻近肾小管具有直接毒性，尤其是在代谢性酸中毒及缺水状态下[7,12]。肌红蛋白在近曲小管被小管上皮细胞吸收后，被溶酶体吞噬分解为球蛋白和正铁血红素，正铁血红素又进一步分解为铁和亚铁血红素[7]。大量的肌红蛋白滤过导致近曲小管对肌红蛋白的重吸收增加，肌红蛋白的降解产物增加、小管上皮细胞铁超载。在铁超载及三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）消耗的情况下，游离铁自身作为一种自由基和其催化生成的自由基共同引起脂质、蛋白质及脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）的过氧化反应[7]。最终引起小管局部缺血，导致急性肾小管坏死的发生[9]。Oberholzer等[13]研究发现肌红蛋白本身可能具有氧化物酶样活性，导致分子氧化，在体内环境引起脂质过氧化反应并产生多种具有细胞毒性的产物。张雪梅等[14]通过对小鼠肌注甘油24 h后观察到肾小管上皮细胞凋亡及肾组织内质网应激的标志蛋白显著升高，提示肌红蛋白可能通过氧化应激引起肾小管上皮细胞凋亡及内质网应激反应，从而导致AKI发生。

1.2.4 氧化应激 大量的活性氧通过脂质过氧化反应损伤肾脏，其诱导产生的丙二醛（malondialdehyde, MDA）可使蛋白质及DNA发生聚合从而损伤肾脏。其中在铁离子的作用下，超氧化物和过氧化氢酶反应产生的HO-便是一类最活跃的活性氧[15]。

既往研究证实，在铁的介导下产生的具有氧化能力的HO-被认为是肌红蛋白肾毒性的主要原因[16]。但近年来的研究表明，铁介导的脂质过氧化作用比HO-具有更强的过氧化物活性，仅仅通过减少HO-的产生来缓解肌红蛋白肾毒性的证据是不充分的[17]；在脂质过氧化酶作用下，Fe2+-血红素被氧化为Fe3+-血红素，Fe3+-血红素是一类极具活性的肌红蛋白形式，通过氧化还原作用发挥极强的诱导脂质过氧化反应[18]；Fe3+-与氧-血红素发生的氧化还原作用对肾脏造成很强的氧化损伤[19]。以上过程被证实是依赖pH进行的，碱性环境可以通过稳定氧-血红素复合物的活性阻止肌红蛋白诱导的脂质过氧化反应[11]。

2 RM的临床表现及RM致AKI的治疗

2.1 RM的临床表现 RM临床表现主要包括RM诱因表现，RM本身表现及RM并发症表现三个方面。（1）RM诱因表现：诱发RM的原发表现，如挤压伤、高温等。（2）RM本身的表现：局部表现为受累肌群疼痛、肿胀、压痛、肌无力；全身表现为全身不适、乏力、发热、心动过速，少尿、无尿、黑茶色尿等。（3）RM并发症的表现：并发症有高钾、低钙血症、代谢性酸中毒、乳酸酸中毒等。此外，还可出现低血容量性休克、急性肾衰竭、弥散性血管内凝血、骨筋膜室综合征等。

2.2 RM致AKI的治疗

2.2.1 基础治疗 RM致AKI的传统治疗主要包括去除诱因、液体复苏、碱化尿液、甘露醇等利尿剂的使用，纠正电解质紊乱及血液净化疗法等[20,21]。RM的治疗关键在于早期液体复苏，纠正低血容量，预防急性肾小管坏死（acute tubular necrosis, ATN）[22,23]。早期强有力的液体复苏恢复肾脏的灌注及增加尿流率，是预防或治疗AKI的基本措施[24]。使用晶体液进行液体复苏，在重症医学中是普遍存在的干预措施[25]。但需要注意的是，在无尿或者少尿情况下，液体复苏可能对AKI无作用，甚至导致严重的间质性肺水肿。因此，临床医师必须警惕低血容量造成的少尿或无尿，避免单独应用液体复苏作为出发点或者终点[20]。此外，虽然积极的容量复苏可以保持心输出量和肾脏灌注，但在少尿或者无尿的情况下，液体复苏作为一个独立的危险因子，可促进因肾脏灌注不足引起的继发性腹腔室综合征及急性呼吸窘迫综合征[21]。

甘露醇作为一种渗透性利尿剂，可促进机体第三间隙的液体排出从而减轻肌肉肿胀[15]，并增加肾脏血流量及肾小球滤过率，促进肾脏内血红素排泄，减少管型形成[15]。Bragadottir等[22]研究甘露醇对11例心脏术后并发AKI患者的肾脏血流量、肾小球滤过率及肾脏耗氧量的影响。在所有患者中，先给予大剂量的甘露醇（225 mg/kg），再以75 mg/（kg·h）的剂量泵入1 h，发现应用甘露醇治疗后，尿流率增加61%，这与其诱导肾脏血管舒张和再分布到肾脏的血流量有关。目前，关于创伤引起RM的治疗，仍有一些争议，其中包括建议重新评估碳酸氢盐和甘露醇的治疗标准，因为此种组合并不能预防AKI及肌酸激酶＞5000 U/L患者的透析率和病死率[22]。

2.2.2 血液净化 肾脏需要灌注压以促进毒素的排泄。肾脏替代治疗不应取决于肌红蛋白或肌酸激酶血浓度，而应取决于肾脏的损伤程度、伴有生命危险的并发症，如高钾血症、高钙血症、高氮血症或无尿。肾脏替代治疗在RM致AKI中具有很好的疗效，但也有很多潜在风险[15]。研究表明，RM发生时使用间歇性血液透析或连续性血液透析均具有良好的效果[26]。什么时候继续使用这些方法治疗RM呢？考虑到肌红蛋白分子量只有17 kDa并且很难采用传统技术从体内清除，因此治疗时机的选择同样重要[15]。间歇性血液透析主要由肾脏和代谢来决定适应证，不建议预防性使用[15]。尽管血浆置换清除肌红蛋白治疗仍有争议，但Swarp等[27]应用血浆置换成功治疗1例由他汀类药物引起的RM，除了进行血浆置换外，连续5 d进行了血液透析。对于创伤或感染性疾病甚至败血症所致RM，清除肌红蛋白只是一种支持措施，必须解除诱因。因无效率的清除肌红蛋白将导致持续高循环水平分子对肾脏的损伤并延迟肾功能的恢复[28]。

2.2.3 抑制肾脏血管收缩 大量静脉输注等渗盐水可恢复肾小球灌注及冲刷肌红蛋白管型以保护肾脏[29]。包括一氧化氮在内的一些血管活性因子可以扩张血管增加肾脏血流量。RM致AKI时，一氧化氮生成减少，动物实验证明，一氧化氮合酶抑制药可加重肾脏损伤。给予L-精氨酸（一氧化氮前体）及吗多明（一氧化氮供体）对肾脏具有保护作用，这提示，增加肾脏一氧化氮含量可能利于保护肾脏免遭受RM 时的氧化损伤[30]。RM致AKI时，肾脏产生过量的异前列腺素-F2也是一种重要的促进血管收缩药[31]。经证实，当动物或人发生RM致AKI时，在血管血栓素受体活化的介导下，肾脏产生的异前列腺素-F2能显著收缩肾脏血管。给予血栓素受体抗体后，能够缓解大鼠RM的肾脏血管收缩情况[32]。以上证据表明，肌红蛋白诱导产生的异前列腺素具有收缩肾脏血管功能，但其可被血栓素受体抗体缓解，这为寻找新的治疗RM致AKI的肾损伤提供了病理和生理基础。

2.2.4 抑制肌红蛋白的氧化反应 脂质过氧化产物可对肾脏造成氧化损伤及收缩肾脏血管，所以抑制肌红蛋白氧化还原作用有望成为一种有效的治疗干预措施。脂溶性抗氧化药，可能通过抑制血红素蛋白和脂质界面相互反应触发的反应链，并减少自由基的生成扩散[29]。抗氧化剂可抑制氧自由基活性，但不能清除已形成的脂肪酸过氧化物，而脂肪酸过氧化物可减轻抗氧化药的抗氧化效果[29]。实际上，在肾损伤发病机制中发挥重要作用的氢过氧化物主要来源于血红素蛋白，研究证实，过氧化氢清除剂能够保护大鼠RM致AKI的肾脏功能[33]。相似地，可在水化阶段增加谷胱甘肽过氧化氢酶底物进行干预治疗，谷胱甘肽可加速脂质过氧化物的沉积及减弱自由基正反馈作用。所以，联合抗氧化剂和谷胱甘肽前体，如N-乙酰半胱氨酸、过氧化氢清除药，可能对保护AKI具有协同作用[29]。

最理想抑制血红素蛋白产生的脂质过氧化物酶治疗建立在抑制自由基生成基础上。脂溶性抗氧化药对后续氧化反应的抑制可能对抑制血红素蛋白脂质过氧化反应具有协同前馈调节作用。肌红蛋白的脂质过氧化反应是多步骤过程，血红素蛋白氧化过程亦能够被包括维生素E在内大剂量脂溶性抗氧化药影响。通过抑制血红素蛋白分子形成的水溶性抑制药可能是肌红蛋白脂质过氧化分子瀑布样反应最理想的抑制药[20]。

Ustundag等[34]研究发现左卡尼汀可通过抑制过氧化反应改善RM致AKI大鼠预后。研究发现N-乙酰对氨基酚可保护RM致AKI大鼠免遭氧化损伤，这为抑制肌红蛋白引起的脂质过氧化过程可改变机体病理生理过程提供了证据。并且，不管是RM发生前还是发生之后，N-乙酰对氨基酚都对肾脏具有保护作用。尽管安全剂量内的N-乙酰对氨基酚是目前唯一有效用于治疗人类RM的复合物，但是对于保护RM致AKI，许多其他复合物也可能与N-乙酰对氨基酚发挥相似作用[35]。

2.2.5 间充质干细胞 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是治疗急性肾损伤的一种新型方法。大量研究证实，MSCs可通过抗炎、抗细胞凋亡、抗氧化、抗纤维化、促进细胞及血管再生及激活内皮祖细胞等机制独立或协同促进AKI肾脏功能的恢复[36-39]。在作用机制方面，Geng等[40]通过将MSCs注射到甘油诱导RM模型小鼠中，检测MSCs的分布及巨噬细胞（macrophages，M0）和MSC共同培养的巨噬细胞（MSC-co-cultured macrophages，M2）在小鼠肾脏的分布，并在肾脏功能恢复阶段使用氯膦酸盐脂质体消耗巨噬细胞，然后重新评估肾损伤，并将不同的表型巨噬细胞，包括正常巨噬细胞，脂多糖刺激巨噬细胞（lipopolysaccharidestimulated macrophages，M1）和M2注入到AKI小鼠中，用氯膦酸盐脂质体预处理。结果证明，用氯膦酸盐消耗巨噬细胞延迟AKI恢复，小鼠输注M0和M1后遭受更严重的组织、功能损伤，而输注M2显示肾损伤减少。这证明了体内输注MSCs可改善小鼠RM后血尿素氮、肌酐和肌酸激酶水平，改善肾小管损伤的病理积分，且通过诱导M2表达，过继转移M2缓解RM。但是，临床仍需更多研究证实间充质干细胞的临床治疗效果，以保证其临床治疗的安全性。

综上所述，RM是常见的一组临床综合征，临床上由RM引起的AKI并不少见，因此探讨RM致AKI的治疗具有重要的临床意义，AKI的治疗进展依赖于其发病机制的进一步阐述。笔者着重介绍了目前RM致AKI的发病机制及治疗进展，而对于治疗进展，临床仍需更多的研究以证实其临床治疗效果及安全性。

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（2016-09-21收稿 2016-12-27修回）

（本文编辑 付 辉）

Progress on the pathogenesis and treatment in rhabdomyolysis-induced acute kidney injury

ZHANG Yuanyuan and ZHANG Jianrong. Department of Nephrology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

ZHANG Jianrong, E-mail: Zhangjr0317@126.com

Rhabdomyolysis (RM) is a damage and disintegration of striated muscle caused by trauma or non-trauma, which then result in internal environment disorder, and severe cases might even be fatal. About 10%-60% RM patients can lead to acute kidney injury (AKI). Nowadays there is no effective drug that can relieve RM-induced AKI, and the prognosis of patients is poor. Therefore, investigation of the pathogenesis and treatment of RM-induced AKI has important clinical significance. The author reviewed the related litetatures, and put emphasis on the pathogenesis and treatment of RM-induced AKI.

rhabdomyolysis; acute kidney injury

R692.5

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.010

100039 北京，武警总医院肾内科

张建荣，E-mail: Zhangjr0317@126.com