急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术中比伐卢定的研究进展

急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术中比伐卢定的研究进展

伍雪峰，金至赓，赖 斌，刘惠亮

比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂，相关基础及临床研究证实其可以作为普通肝素（unfractionated heparin, UFH）联合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的替代药物应用于急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者经皮冠状动脉介入术（percutaneous transluminal coronary intervention, PCI）的抗栓治疗，现对比伐卢定在急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术的临床研究进展作一综述。

比伐卢定；肝素；急性冠脉综合征；经皮冠状动脉介入术

普通肝素（unfractionated heparin, UFH）作为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者经皮冠状动脉介入术（percutaneous transluminal coronary intervention, PCI）的抗凝方案已经被普遍应用，但术后仍有较高的出血风险，并可能会引起肝素诱导的血小板减少症。新型抗凝药物比伐卢定是凝血酶的直接和特异性抑制剂，在行PCI的ACS患者中，抗凝效果与普通肝素相当，且出血事件显著减少。笔者就比伐卢定在行PCI治疗ACS患者临床研究进展作一综述。

1 比伐卢定的药理学概要

比伐卢定是一种不经肠道吸收可直接利用的凝血酶抑制剂，为分子量2180 Da的寡肽类似物（含20个氨基酸）[1]。比伐卢定能同时与游离的或血栓上的凝血酶催化位点、阴离子外围位点发生特异性地结合而抑制凝血酶的活性。其相较于肝素，比伐卢定不会被血小板第四因子（platelet factor 4, PF4）灭活，也不需要任何辅助因子的激活[2,3]，和凝血酶的结合是短暂且可逆的[1]，在血凝块形成的起始阶段和延续阶段均有阻断作用[4]。另外，比伐卢定不会和内皮细胞或血浆蛋白结合，也不会被血小板因素抵消而减弱其抗凝疗效，从而能使活化凝血时间（activated clotting time, ACT）明显延长并发挥抗凝作用[5]。另外，其还可在体外抑制凝血酶和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）介导的血小板聚集[6,7]，并被应用于肝素诱导血小板减少症的治疗，而且由比伐卢定引起的免疫反应是可以忽略的[1]。

比伐卢定的半衰期是25 min（UFH的半衰期为60～90 min），静脉注射后5 min可达到峰浓度，静脉注射时其生物利用度是即刻和完全的，其药物代谢动力学特性似乎也不受年龄和性别影响，但对于依赖透析的肾衰竭患者半衰期将延长至4 h[1]。对于PCI术中目前推荐以0.75 mg/（kg·h）的剂量静脉推注后，再以1.75 mg/（kg·h）的剂量泵入并持续整个术中[8]。

2 比伐卢定在ASC患者中应用的研究进展

2.1 ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）

2.1.1 HORIZONS-AMI试验 HORIZONS-AMI试验是第一个针对比伐卢定在行PCI术的应用研究STEMI患者中有效性及安全性的一项多中心、前瞻性随机研究[9]。入选对象是STEMI发作12 h内行PCI术的患者。随机分为两组，一组术前静脉推注普通肝素（60 U/kg静脉推注，调整剂量使ACT达到200～250 s）加血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors, GPI）；另一组单用伐卢定组[0.75 mg/kg静脉推注，随后以1.75 mg/（kg·h）静脉滴注持续整个术中，在完成PCI术后停止静脉滴注]。主要研究终点是比较两组30 d内的净临床不良事件的发生率（包括主要出血事件和主要心脏不良事件）。比伐卢定组均低于普通肝素加GPI组，不良心血管事件的发生率分别为9.2%和12.1%；主要出血事件：非冠状动脉旁路移植术相关出血，即非CABG（coronary artery bypass graft）相关出血发生率分别为4.9%和8.3%。两组的再梗率无明显差别。但比伐卢定组在最初24 h内支架内血栓的发生率更高（比伐卢定1.3% vs UFH/GPI 0.3%）。

研究1年后，HORIZONS-AMI试验的观察结果也显示，比伐卢定组在净临床不良事件发生率明显低于肝素加GPI，发生率分别为15.6%和18.3%[10]。比伐卢定组主要优势在于减少了非CABG相关的主要出血事件，而两组的主要心脏不良事件的发生率是相似的。一年内支架内血栓的发生率在两组无明显差异。研究3年HORIZONS-AMI试验的观察结果显示，比伐卢定的优势主要在30 d内[11]。在第30天到第3年结束时两组的主要出血事件（非CABG相关）增加的程度是相同的，且在这段时间内两组支架内血栓的发生率无明显差异。综上所述，比伐卢定减少病死率可能归因于比伐卢定组的出血并发症的风险较低，然而最近来自HORIZONS-AMI试验的研究分析，比伐卢定同样可以减少3年内未发生主要出血事件患者的病死率[12]。HORIZONS-AMI试验的转换试验也得出相同的分析结果，接受普通肝素治疗的患者，术前转换成比伐卢定（普通肝素静脉推注后，PCI术前再接受比伐卢定静脉推注30 min）[13]。转化组比维持普通肝素加GPI组在30 d内在主要出血事件发生率和心脏病死率方面发生率更低，但是在最初的24 h内支架内血栓在转化组更加常见。

2.1.2 EUROMAX试验 EUROMAX试验针对拟行PCI术STEMI患者，随机接受比伐卢定[0.75 mg/kg静脉注射后，1.75 mg/（kg·h）术中维持，术后0.25 mg/（kg·h）维持至少4 h]和肝素静脉推注（UFH 100 U/kg，合用IIb/IIIa受体拮抗剂60 U/kg或依诺肝素0.5 mg/kg）[14]。30 d内主要终点事件（严重出血、非CABG相关死亡等复合终点事件），比伐卢定组明显低于肝素组（5.1% vs 8.5%）。两组再梗死发生率、全因死亡及病死率无显著差异。在最初的24 h内比伐卢定组支架内血栓的发生率更高（1.1% vs 0.2%），但在24 h至30 d内支架内血栓的发生率两组无显著差异。比伐卢定组的净不良临床事件（死亡、再梗死、缺血再灌注、脑中风）低于对照组，发生率分别是7.8%和10.6%。该试验虽然采用了比伐卢定低剂量维持至术后4 h和术前应用了新型抗血小板药物的抗栓策略，但是急性支架内血栓对于比伐卢定来说仍然是一个重要的问题。

EUROMAX 和HORIZONS-AMI试验30 d数据合并分析最近被报道，结果显示，比伐卢定组非CABG主要出血事件低于普通肝素组（4.2% vs 7.8%）[15]。30 d内心脏病死率比伐卢定组也是减少的（2% vs 2.9%），而急性支架内血栓的概率更高（1.2% vs 0.2%）。两试验研究结果表明，针对于STEMI患者，相较于普通肝素，比伐卢定可以减少术后30 d内主要出血事件，但24 h内支架内血栓的发生率增加。考虑到上述两组试验GPI在肝素组的使用率明显高于比伐卢定组（84.8% vs 8.8%），所以不排除比伐卢定组出血事件发生率低于对照组是与此有关。

2.1.3 HEAT-PPCI试验 HEAT-PPCI试验对比伐卢定减少主要出血事件这一结论提出质疑。HEATPPCI是一个单中心、开放、随机对照试验，入组的是STEMI患者直接接受PCI治疗，术前随机给予肝素（70 U/kg，914例）或比伐卢定[0.75 mg/kg弹丸注射，继以术中1.75 mg/（kg·h），915例][16]。该试验平衡了比伐卢定和肝素之外的治疗措施，主要终点为术后28 d的主要心血管事件（全因死亡、脑血管事件、再发心梗、计划外靶病变血运重建），比伐卢定组主要疗效终点（主要心血管事件）发生率显著高于肝素组（8.7% vs 5.7%），两组的出血事件发生率相当（3.5% vs 3.1%）；比伐卢定组明确的或可能的支架血栓形成发生率高于肝素组（3.4% vs 0.9%）。与肝素组相比，比伐卢定组的大出血发生率并未减少，而这一点正是比伐卢定被推荐的优势所在。但该研究仅为单中心研究，且存在肝素使用量偏低及比伐卢定量使用不足的问题，同时后获取知情同意的方法也引起可较大争议，故试验结论值得商榷。

2.1.4 BRAVE试验 EUROMAX 、HORIZONS-AMI、HEAT-PPCI试验均表明比伐卢定存在增加PCI术后急性支架内血栓的风险，但BRAVE研究与这一研究结论并不相同。BRAVE是一个随机、开放、多中心研究，旨在比较行PCI的STEMI患者（n=548）使用普拉格雷加比伐卢定（n=271）和氯吡格雷加肝素（n=277）的有效性和安全性[17]。两组主要的研究终点30 d的净临床不良事件（死亡、心肌梗死、非计划血运重建、支架内血栓、中风、出血）无显著差异（15.6% vs 14.5%），同时两组支架内血栓的复合缺血的终点亦无显著差异。这一结果不排除与比伐卢定联合第三代强效P2Y12受体拮抗剂普拉格雷有关，故对于比伐卢定是否增加PCI术后STEMI患者急性支架内血栓这一结果仍有争议。比伐卢定在BRAVE试验中并未显示出减少出血事件的优势，由于该试验患者入组缓慢而提前结束，故检验效能偏低。

2.1.5 BRIGHT试验 BRIGHT研究是一项在中国进行的多中心研究，将拟行PCI术的急性心肌梗死患者（1925例STEMI和269例非STEMI）随机分为单独接受比伐卢定治疗、单独接受普通肝素治疗和肝素联合替罗非班治疗三组[18]。替罗非班急救使用在出现无复流或其他血栓复杂事件时。主要的研究终点包括30 d内的全因死亡、再梗死、靶血管再次血运重建、中风及其他出血事件。比伐卢定治疗组的发生率是8.8%，肝素组是13.2%、肝素联合替罗非班组的是17.0%。差异主要是源于肝素组出血事件的发生率更高。三组在急性支架内血栓方面无显著差异。在STEMI亚组分析中结论也是相似的。在此次试验中各组间支架内血栓的发生率无明显差异，关键是使用了延时高剂量注射比伐卢定至术后4 h的方案，因为比伐卢定本身也具有一定抗血小板作用，可以在PCI术后早期提供充足的抗栓保护直到氯吡格雷的抗血小板作用充分起效。可以展望当快速起效的替格瑞洛等新型抗血小板药物成为ACS术前常规选择时，有可能改变比伐卢定的使用方案和临床效果。

2.2 非ST段抬高型ACS ACUITY研究[19]针对中高危非ST段抬高型ACS（Non-ST-segment elevation, NSTE-ACS）的一项前瞻性、开放标签研究，患者被随机分为普通肝素联合GPI组、比伐卢定联合GPI组及单用比伐卢定组，主要终点事件包括30 d内死亡、心梗及计划外的血运重建和主要出血事件，结果显示：比伐卢定联合GPI组在复合缺血终点（7.7% vs 7.3%）、主要出血事件（5.3% vs 5.7%）和净临床结果（11.8% vs 11.7%）方面与普通肝素联合GPI组无显著差异；单用比伐卢定组在复合缺血终点方面与普通肝素联合GPI组（7.8% vs 7.3%）无显著差异，但在主要出血事件（3.0% vs 5.7%）和净临床结局方面优于普通肝素联合GPI组。ACUITY研究随访1年显示，复合缺血事件或病死率3种抗凝治疗无显著差异[20]。ACUITY亚组分析证实随机分组之前接受普通肝素或依诺肝素患者在行冠脉造影之前转换接受比伐卢定治疗较安全[21]。在NSTEACS中应用比伐卢定的临床研究还包括REPLACE-2、ISAR-REACT等研究，与ACUITY研究类似，这些研究都表明，比伐卢定在围术期的抗凝疗效即预防缺血事件的效果与肝素相当，且出血不良反应较少，尤其严重出血事件明显减少。

3 小 结

2015年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）对于NSTE-ACS的管理指南：PCI 手术期间，比伐卢定[首剂0.75 mg/kg静脉注射；1.75 mg/（kg·h）维持至术后4 h]可替代普通肝素 + GPI Ⅱb/Ⅲa 抑制剂（I，A）[22]。2016年中国PCI指南提出了STEMI急诊PCI应用比伐卢定[一次性注射0.75 mg/kg；1.75 mg/（kg·h）维持至术后3～4 h]的新方案（I，A）[23]。对ACS患者PCI术中抗凝，比伐卢定与肝素的应用均维持了Ⅰ类推荐，但比伐卢定的证据水平从B升高到了A。

近期公布了一篇针对比伐卢定和肝素在ACS患者在PCI术后缺血和出血事件的meta分析[24]，其包括了自2003-2015年发表的18项观察性研究和12个临床随机试验。结果表明，相较于肝素，比伐卢定有着更低的出血风险，但支架内血栓风险增加。总之，比伐卢定在ACS患者PCI术中相较于肝素能明显降低出血风险，但其也存在价格昂贵、急性支架内血栓增加的风险。虽然近期少数研究表明延时注射比伐卢定可以降低急性支架内血栓的风险[18]，但仍需要大量的临床试验予以验证。

未来的临床试验中将会更多的探索在目前桡动脉途径和强效P2Y12受体拮抗剂（替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛）的临床实践中比伐卢定在ACS患者行PCI治疗中的有效性和安全性。VALIDATE-SWEDEHEART试验是一项正在积极进行的多中心、前瞻性、随机、基于注册库的对照和开放式标签临床试验，旨在比较比伐卢定和肝素单用治疗NSTE和STEMI患者在目前桡动脉途径和强效P2Y12受体拮抗剂的安全性和有效性，主要研究终点是180 d病死率、心肌梗死或主要出血事件[25]。相信随着临床研究的深入，比伐卢定在ACS介入治疗领域的运用前景会更加广阔。

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（2016-10-25收稿 2017-01-05修回）

（本文编辑 宋宫儒）

Bivalirudin in treatment of acute coronary syndrome with percutaneous coronary intervention: a brief review

WU Xuefeng, JIN Zhigeng, LAI Bin, and LIU Huiliang. Department of Cardiovascular Medicine, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

LIU Huiliang, E-mail: huiliangl531@163.com

Bivalirudin is a direct antithrombin inhibitor, which has been proven by large clinical studies and basic researches that could replace unfractionated heparin (UFH) plus platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antagonist in the antithrombotic therapy of acute coronary syndrome (ACS) patients undergoing percutaneous coronary intervention.This article reviews the advance in research of bivalirudin in treatment of ACS with percutaneous coronary intervention (PCI).

bivalirudin; heparin; acute coronary syndrome; percutaneous coronary intervention

R541.4；R973

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.011

100039 北京，武警总医院心血管内科

刘惠亮，E-mail: huiliangl531@163.com