巨噬细胞与血管紧张素Ⅱ诱导腹主动脉瘤形成的机制

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巨噬细胞与血管紧张素Ⅱ诱导腹主动脉瘤形成的机制

杨 光1，杨 光2，胡 南3

腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是血管壁损伤出现扩张的现象，严重者会出现血管破裂，致死率高。血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）作为肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的主要效应物，被证实可引发高血压、动脉粥样硬化、AAA，因而被广泛用于动物心血管与AAA模型研究。研究发现，Ang Ⅱ在AAA的起始、形成、破裂过程中均起着重要作用，这可能与巨噬细胞浸润有关。巨噬细胞参与血管炎性反应，被证明与一氧化氮（nitric oxide，NO）减少、活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）产物增加、炎性因子增多、血管基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）分泌增加存在联系。笔者综述巨噬细胞和Ang Ⅱ诱导AAA形成的机制，旨在为临床预防和治疗AAA提供指导。

腹主动脉瘤；肾素血管紧张素系统；血管紧张素Ⅱ；巨噬细胞

动脉瘤是血管壁出现病变或损伤，局部出现扩张或膨出的现象，其主要危险在于瘤体破裂出血而引发的死亡，腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是动脉瘤的主要表现形式之一。AAA的危险系数与动脉横径成正比，当动脉横径超过正常横径50%或3 cm时可被诊断为AAA。AAA随着年龄增大危险性增加，是导致老年人死亡的主要原因之一，男性发病率高于女性[1-3]。目前，AAA通常的治疗途径为开放性手术或介入手术，仍然缺乏有效的药物治疗[4,5]。近年来，对AAA病理的解释不断获得突破，了解AAA的形成机理，对于发展预防和治疗药物有潜在的应用价值。

1 AAA病理的传统理论与现代发现

1.1 传统理论 AAA的病理机制复杂。传统观点认为，AAA的形成与血管重塑有关，血压与血流在其中起着关键作用[6]。动脉中层受损，弹性纤维破裂，疤痕组织随之产生，动脉壁因此失去弹性，进而不能进行正常的血管舒张收缩功能而传送血液，因此动脉壁不能耐受血流冲击，病变区局部血压升高逐渐膨大形成AAA，动脉内压力升高有助于瘤体膨大。而动脉粥样硬化是引起AAA最常见的原因，粥样斑块侵蚀主动脉壁，弹力纤维发生退行性变。管壁因粥样硬化变厚，使滋养层血管受压，发生营养障碍，或滋养血管破裂而在中层积血。

1.2 现代发现 动物实验发现，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）诱导的AAA形成与巨噬细胞有密切关联，单纯血压升高并不能直接导致AAA。针对AAA的研究中发现，AngⅡ诱发载脂蛋白E敲除（apolipoprotein E knockout，ApoE-KO）小鼠的AAA形成部位，初期特征是出现大量巨噬细胞积聚在血管中层与弹性蛋白降解[7]。随后Cassis等[8]通过向低密度脂蛋白敲除（low-density lipoprotein knockout，LDLKO）和ApoE小鼠分别注射AngⅡ和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）发现，AngⅡ诱发了AAA和高血压，而NE提升了血压却并未引起AAA，进一步说明AngⅡ诱发的AAA与巨噬细胞浸润有直接关系，而血压并非直接原因。此后，有证据表明，AAA是一种渐进性炎性反应[9-11]。T淋巴细胞与B淋巴细胞都在AAA病变部位被发现，两者分泌促炎性反应因子，进一步激发巨噬细胞浸润，并使其释放更多炎性反应因子，最终形成AAA。这些研究表明，巨噬细胞在AngⅡ诱发的AAA形成过程中起着关键作用。此外，巨噬细胞作为一种炎性反应标志物，被认为同样在动脉粥样硬化中扮演重要角色，激活后通过释放各类炎性因子引发组织炎性反应，因此动脉粥样硬化也被归纳为一种血管炎性反应[12,13]。这可以进一步解释动脉粥样硬化与AAA的联系。巨噬细胞还被发现参与脑血管破裂修复，通过机械方式将断裂的脑血管重新连接在一起[14]。由此可见，巨噬细胞从血管损伤的初期到后期，发挥着多种作用，与AAA形成关系密切。笔者通过概括近年来对AAA病理的研究，综述巨噬细胞与AngⅡ诱发的AAA二者联系对于未来治疗AAA具有重要意义。

2 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）与血管损伤

RAS是体内一个主要生理调节系统，在心血管疾病病理过程中扮演重要作用，也是调控AAA形成的主要因素之一[15]。目前，对RAS的研究主要集中在两条途径，血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ/血管紧张素Ⅱ受体1型（angiotensin converting enzyme /angiotensinⅡ /angiotensinⅡ receptor type 1，ACE/AngⅡ /AT1R）轴和血管紧张素转换酶Ⅱ/血管紧张素-（1-7）/Mas受体[angiotensin converting enzyme Ⅱ/angiotensin-（1-7）/mas receptor，ACE2/Ang-（1-7）/Mas]轴。AngⅡ由血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）剪切血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）生成，是RAS系统中一个重要效应物，主要通过激活血管紧张素Ⅱ受体1型（angiotensin Ⅱ receptor type 1，AT1R）引起多种血管疾病的形成[16]，如高血压、动脉粥样硬化与AAA[17-21]。AngⅡ引发的血管病变可以被血管紧张素Ⅱ受体2型（angiotensinⅡ receptor type 2，AT2R）或ACE2/Ang-（1-7）/Mas拮抗[22-25]。Ang-（1-7）主要由ACE2剪切AngⅡ生成，Ang-（1-7）激活Mas受体保护血管，敲除mas基因会加剧动脉粥样硬化与AAA的形成[26,27]。

1999年，Daugherty与 Cassis[28]通 过 向LDL-KO小鼠皮下植入包含AngⅡ的微型渗透泵，首次发现AngⅡ可以引发AAA形成。之后，AngⅡ被发现也可以促进ApoE-KO小鼠AAA的形成[7]。从而开启了AAA动物模型的研究之门。AngⅡ也会导致升主动脉、动脉弓、降主动脉及胸主动脉动脉瘤的形成。除体动脉瘤之外，AngⅡ也被认为是引起颅内动脉瘤的原因之一。大量临床分析与实验数据显示，RAS是颅内动脉瘤形成与破裂的关键因素[29]。近年来研究观点认为，AngⅡ通过引起一系列调控影响血管功能，促进AAA形成，包括血管内皮功能紊乱、白血球渗透、炎性反应、蛋白酶引起的细胞外基质蛋白（extracellular matrix proteins，ECM）降解和血管氧化应激反应[30]，其中巨噬细胞发挥着关键作用。

3 巨噬细胞与AAA

巨噬细胞是位于组织内的一种白血球，源自单核细胞，主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行吞噬消化，并激活淋巴球或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。巨噬细胞也是参与炎性反应、激活免疫系统的主要因素之一，还能分泌多种不同因子参与AAA形成。

AAA的病理机制涉及血管重塑、炎性反应及血管内皮功能紊乱[31]，这些都与巨噬细胞浸润关系紧密。Saraff等[7]发现，AngⅡ皮下注射48 h后，巨噬细胞在血管中层大量积聚，并伴随弹性纤维的降解。进一步的研究显示，血管夹层破裂与血管内径、血栓形成有关，此时，血管外膜起着固定血栓的作用，血栓会加速巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞引起的炎性反应。巨噬细胞还会释放血管基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）降解血管外膜，血管外膜成分被破坏，失去固定血管形状的作用，在血压的冲击下血管发生膨大，最终引起AAA发生。这种AngⅡ引起的AAA还伴随血管内皮修复、弹性纤维再生和血管再生，而且动脉粥样硬化产生的情况晚于AAA。因此，AAA的发生被认为与巨噬细胞浸润关系密切。

3.1 氧化应激与炎性反应 AngⅡ会提升氧化应激和组织炎性反应。氧化应激和炎性反应密切相关，氧化应激刺激巨噬细胞释放炎性因子，引起炎性反应[32]。研究发现，氧化应激提高了细胞炎性反应、损伤和血管内皮功能紊乱的风险，包括调节MMPs、诱导平滑肌细胞凋亡[33]。而活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）和活性氮类（reactive nitrogen species, RNS）作为氧化应激的标志物，也被认为参与AAA的形成过程[34]。因此，氧化应激和炎性反应是AAA形成的关键因素之一。

有研究指出，AngⅡ会引起白细胞与单核细胞浸润，多种趋化因子、炎性反应细胞因子和蛋白酶在这个过程中被释放[35]。浸润的免疫细胞表达单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），MCP-1促进血管壁吸收更多巨噬细胞[36]，这个不断循环的过程加剧炎性反应。另外，因免疫反应过量表达的MMPs和丝氨酸蛋白酶会分解层粘连蛋白、胶原蛋白和弹性纤维，这些因素导致血管壁薄化[37]。当ECM韧性不足以支撑血流的压力时，动脉破裂就发生了。持续不断的炎性反应和增加的ROS产物对血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）有害，引起VSMC细胞凋亡，凋亡的VSMC可能释放更多蛋白酶，进一步加速血管壁薄化[38]。因此，AAA的情况会因氧化应激反应和炎性反应而不断加剧。

与AngⅡ功效相反的是Ang-（1-7），近来大量研究证明，激活Ang-（1-7）/Mas轴能拮抗AngⅡ增高氧化压力与炎性反应引起的血管病变。Pena等[39]通过小鼠实验发现，Ang-（1-7）能够激活Mas降低AngⅡ引起的炎性反应。另一项对人体血管内皮细胞的研究表明，Ang-（1-7）能够降低AngⅡ引起的细胞间粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管细胞粘附蛋白1（vascular cell adhesion protein，VCAM-1）和MCP-1表达情况，这与抑制p38信号通路和活化B细胞的核因子κ-轻链增强子（nuclear factor kappalight-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）途径有关，也能降低血管炎性反应[40]。Ang-（1-7）/Mas轴还可以调控人体脑部VSMC和微血管的NF-κB炎性反应通路，降低肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、MCP-1和白细胞介素8（interleukin 8，IL-8）的表达水平，进而改善AngⅡ引起的血管重塑[29,41]。Liu等[42]发现乌索脱氧胆酸（ursodeoxycholic acid）可以抑制AngⅡ诱发的AAA破裂，这主要通过降低因氧化应激产生的VSMC细胞凋亡来实现。同时，乌索脱氧胆酸会引起nrf2基因表达提升。nrf2是细胞抵抗环境氧化压力的重要基因，能调控多种抗氧化反应因素[43]。基于以上情况，氧化应激是AAA发生的关键因素之一，氧化应激增加能够提升血管炎性反应恶化血管损伤，抗氧化剂的干扰能降低血管病变的可能。

3.2 血管外膜 血管外膜环绕血管，是维持血管形态的基本组成物质之一，也是AAA产生过程中形态改变较大的因素之一。血管外膜由疏松结缔组织组成，主要构成是成纤维细胞，成纤维细胞能合成分泌弹性纤维和胶原纤维，这种构成在维持血管正常形态中起作用。血管外膜成纤维细胞同样在血管炎性反应中表现出重要作用。细胞培养与动物实验证明，AngⅡ会提升外膜成纤维细胞的P选择素、ICAM-1、IL-6和MCP-1四种炎性反应因子表达水平，并且增加外膜成纤维细胞对巨噬细胞的趋化黏附现象[44]。MCP-1促进更多单核细胞黏附在成纤维细胞上，促进成纤维细胞增殖，使血管外膜变厚，并额外促进细胞因子的产生[45]。这种循环可能就是调控血管外膜炎性反应的标志。

巨噬细胞还会分泌一类蛋白酶MMPs，可以降解多种细胞外基质成分。MMP2和MMP9都是MMPs的成员，被发现在AAA患者的病变部位大量表达，而两者的过量表达会降解ECM，使血管外膜组成改变失去固定血管结构的功能[46，47]。反之，敲除或抑制MMP2和MMP9表达可以降低ECM的降解与AAA的形成[48]。因此，巨噬细胞分泌的MMP2和MMP9被认为是AAA形成的重要原因之一。

3.3 B淋巴细胞与T淋巴细胞 B淋巴细胞也被认为在AAA的产生中起了沟通作用。有研究显示，在AAA形成部位的血管外壁发现大量B淋巴细胞浸润现象[12]。这可能是被激活的B细胞通过释放炎性反应因子、免疫球蛋白、MMPs，进一步激活巨噬细胞与肥大细胞，来加速AAA的形成。这些因为B细胞刺激释放的物质会造成胶原与基质蛋白分解，引起血管壁重塑，最终演变为AAA。

T淋巴细胞也是人体免疫系统中的一个关键因子，常与巨噬细胞互动，巨噬细胞激活靶组织中的T细胞，T细胞也会释放炎性细胞因子进一步激活巨噬细胞和T细胞本身。在人体AAA检测中发现，T淋巴细胞与巨噬细胞一样，都是优先参与免疫反应的炎性因子[49]。因此，T淋巴细胞和巨噬细胞一样，都参与AAA的形成[15]。这种炎性反应过程往往包含弹性纤维碎片化，而降低炎性反应可以降低动脉扩张的幅度和概率[50]。近来有研究发现，调控性T淋巴细胞在AAA形成中有保护作用，通过释放IL-10抑制炎性细胞趋化、动脉壁重塑和血管生成[51]。

3.4 巨噬细胞极化 巨噬细胞多种形态在炎性反应中的功能不同，引起炎性反应的巨噬细胞被称为M1巨噬细胞，而那些减少炎性反应和参与组织修复的被称为M2巨噬细胞[52]。这种极化差异主要反映在其独特的代谢能力上，M1巨噬细胞能降解精氨酸成为具有危害性的一氧化氮（nitric oxide，NO）分子，而M2巨噬细胞能降解精氨酸成为具有修复能力的鸟氨酸。巨噬细胞浸润过程中，M1型巨噬细胞释放促炎性反应因子，例如TNF-α、IL-6、IL-12和MCP-1，这些调控因子用于消除疾病和损伤的细胞。M2型巨噬细胞释放抗炎性反应分子，如IL-10，转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGF-β），IL-1Ra和趋化因子（C-C基序）配体18[chemokine （C-C motif） ligand 18，CCL-18]，这些分子可促进组织修复和肿瘤生长[53]。M1型还可通过上调细胞因子信号抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）来激活诱导性一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）加速NO的产生[54]。敲除ace2基因可以引发巨噬细胞向M1表型转化[55]，这可能与ACE2的减少增加了AngⅡ含量有关；而笔者近来的研究显示，敲除mas基因也会增加巨噬细胞浸润，并向M1转化[56]，这些都说明，AngⅡ是巨噬细胞产生极化现象的一个重要调节因素，其表达水平提升能促进极化现象，加剧炎性反应。

M1和M2的比例被看作是血管损伤的重要参考因素，血管损伤会增加AAA的发生概率。较高的M1/ M2比值通常伴随不稳定动脉粥样硬化斑块，是人体的一个危险信号，这种情况与IL-1β呈正相关，与高密度脂蛋白（high-density lipoproteins，HDL）和载脂蛋白A1呈负相关[57]。IL-4干预被证实可以通过降低M1/M2比值来降低氧化低密度脂蛋白（oxidized lowdensity lipoprotein，oxLDL）引起的动脉粥样硬化，较低的oxLDL会降低细胞外信号调节激酶（extracellular signal–regulated kinases，ERK）和Jun氨基末端激酶（Jun amino-terminal kinases，JNK）的磷酸化水平[58]。在另一个Ang II灌注的小鼠实验中，发现趋化因子受体2型（chemokine receptor type 2，CCR2）抑制剂能降低血管中单核细胞和M2的积累情况，这与降低组织纤维化、降低弹性蛋白损失、阻止血压升高有关[59]。这些血管重塑的情况都会增加AAA的发生概率。因此，巨噬细胞的极化比值是AAA发生的重要参考因素。

3.5 iNOS NO是血管功能中一个重要效应因子。血管内皮细胞一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）生成的NO能增强心血管功能。iNOS也能合成NO，但功效不同，这种iNOS引起的NO大量生成情况被认为可能涉及宿主免疫反应[60]，参与巨噬细胞引起的氧化爆发。Zhang等[29]发现，人类AAA病变区的细胞外膜与细胞中膜的iNOS表达水平大幅提升，可能是iNOS增加了亚硝酸盐的生成，亚硝酸盐进一步引起了AAA区域的氧化应激和细胞损伤。同时，Ang II诱导的AAA形成伴随大量炎性反应因子的产生，而炎性反应因子会刺激iNOS持续大量生成NO[61]。氧化应激和巨噬细胞释放的促炎性因子能调节iNOS大量表达NO，这对处于高氧化应激反应的组织有保护作用。过量产生的NO可以与ROS反应，生成过氧化亚硝酸盐，进而产生细胞毒性。

总之，越来越多的证据显示，巨噬细胞在Ang II诱导的AAA中起着关键作用，其能调控分泌多种化学信号，造成血管重塑。血管结构改变后逐渐弱化对血管舒张的约束能力，再因血压引起血管膨胀形成AAA，甚至产生夹层动脉瘤或破裂。此外，巨噬细胞还起着修复破损血管的作用。这些巨噬细胞不同的功能表现形式，可能与巨噬细胞不同的极化方向有关。对巨噬细胞的极化研究能帮助更好了解巨噬细胞在AAA形成中的作用。目前的医疗条件有限，因此AAA必须通过外科手术才能治疗，无法通过药物预防或治疗。而研究者认为，将目光集中于如何降低血管炎性反应、增加巨噬细胞对破损血管机械修复的方向，是未来研究的一个可行性选择。

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（2016-07-11 收稿 2016-12-16 修回）

（本文编辑 张亚丽）

Formation mechanism of abdominal aortic aneurysms induced by macrophages and angiotension II: a systematic review

YANG Guang1, YANG Guang2, and HU Nan3. 1. Department of Nephrology, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf 40225, Germany; 2. College of Pharmacy, University of Florida, Gainesville 32611, USA; 3. Department of Nutrition, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

Abdominal aortic aneurysms (AAA), is a vascular expansion caused by the injury of arterial wall, and vascular rupture will occur in the severe patients with a high mortality risk factor. Angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ), as the primary bioactive peptide of the renin-angiotensin-system (RAS), is defined as a key mediator in the development of hypertension, atherosclerosis, and AAA. Therefore, AngⅡ is widely used in the research of cardiovascular diseases and AAA in animal models. Many studies show that AngⅡ plays a pivotal role in the initiation, progression and rupture of AAA, which may be associated with macrophages infiltration. Involvement of macrophages in vascular inflammation has been proven to be related to decrease of nitric oxide (NO) bioavailability, increase of reactive oxygen species products, inflammatory cytokines and matrix metalloproteinases (MMPs) secretion. This paper reviews the recent publications regarding the formation mechasim of AAA induced by macrophages and AngⅡ, which provides guidance for the future prevention and treatment of AAA.

abdominalaortic aneurysm; renin-angiotensin-system; angiotensin Ⅱ; macrophagesn

R65

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.013

1. 40225 Düsseldorf，Department of Nephrology, Heinrich Heine Universität；2. 32611 Gainesville，College of Pharmacy, University of Florida；3. 100039 北京，武警总医院营养科

杨 光，E-mail: yakoaka@gmail.com