左甲状腺素替代治疗对甲状腺功能减退症患者血管内皮功能的影响

左甲状腺素替代治疗对甲状腺功能减退症患者血管内皮功能的影响

潘 伟，刘观鑫，韦彩芬，覃方生，陈聿峰

目的 探讨甲状腺功能减退症(hypothyroidism， PWH)患者经左甲状腺素治疗后对血管内皮功能的影响。方法 选取我院2014年1月—2015年8月初治PWH患者80例，均给予左甲状腺素口服治疗。比较治疗前、治疗后6个月血总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性、C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(HCY)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)及肱动脉血流介导的血管舒张(flow-mediated dilatation, FMD)指数，并进一步行多元线性回归分析各实验室指标对血管内皮功能的影响。结果 治疗后6个月血TT3、FT3、TT4、FT4、AT-Ⅲ活性、HDL-C、FMD指数明显高于治疗前，TSH、CRP、FIB、HCY、TC、LDL-C、TG明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。多元线性回归分析结果显示：TT3、TT4、FT4、TSH、CRP、HCY、TC、LDL-C是血管内皮舒张功能的危险影响因子，HDL-C、AT-Ⅲ活性为血管内皮舒张功能的保护因子。结论 通过左甲状腺素治疗能改善PWH患者血管内皮舒张功能。

甲状腺功能减退症；左旋甲状腺素；血管内皮功能

甲状腺功能减退症(hypothyroidism， PWH)对动脉粥样硬化的影响，日益受到临床重视。血管内皮功能紊乱被认为是动脉粥样硬化发生的重要环节，有研究显示，PWH患者血管内皮依赖性舒张功能减低，甲状腺激素治疗可改善其血管内皮功能[1]。目前，PWH导致血管内皮功能紊乱的发生机制尚未完全明了。2002年美国心脏病学会制定的，超声评价肱动脉血流介导的血管舒张(flow-mediated dilatation, FMD)检测方法，是一种无创检测血管内皮功能的手段，FMD指数越大，说明血管内皮舒张功能越好。本研究对经左甲状腺素治疗后的PWH患者临床资料进行回顾性分析，探讨影响患者血管内皮功能的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月—2015年8月我院就诊的初治PWH患者80例，均符合“中国甲状腺疾病诊治指南”中PWH诊断标准[2]。本组男24例，女56例；年龄25～53岁；病程1～2年；合并高血压病7例，糖尿病5例，均无心脏瓣膜病。纳入标准：予自身免疫、甲状腺手术、甲状腺功能亢进治疗后的原发性PWH患者，且促甲状腺激素(TSH)升高，游离甲状腺素(FT4)及总甲状腺素(TT4)降低。排除标准：下丘脑病变导致的中枢性PWH患者。

1.2 治疗方法 80例PWH患者均给予左甲状腺素(德国默克公司生产)口服,第1周12.5～25.0 μg/d,每1～2周增加12.5～25.0 μg,根据甲状腺功能检测结果，调整治疗总量至75～200 μg/d。

1.3 观察指标与方法 受试对象于治疗前及治疗后6个月，清晨空腹12 h抽取静脉血，应用美国贝克曼-UnicelDXI-800型全自动生化仪，采用化学发光法测定总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、TT4、FT4、TSH。采用发色底物法检测血浆抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性，采用乳胶增强免疫比浊法检测C-反应蛋白(CRP)，采用乳胶免疫比浊法检测纤维蛋白原(FIB)。采用酶法检测同型半胱氨酸(HCY)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。

FMD指数检测[3]采用GELogiq 7彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头，频率7～12 MHz。检测基础状态下肱动脉舒张期内径及加压试验后肱动脉舒张期内径。患者取平卧位，右上肢掌心向上自然外展。选定右臂肘上5 cm处探测肱动脉，血管内径测量取同一部位，纵横切面扫查，取肱动脉离肱骨最近处纵切面，放大后测量最大前后径。在血管舒张期测量静息时肱动脉内径基础值(D1)，然后血压计加压至280 mmHg，维持5 min，放气后60～90 s测量肱动脉反应性充血后内径(D2)。每次测量均取同一部位，测量3个心动周期，取平均值。FMD指数=(D2-D1)/D1×100%。

2 结果

2.1 观察指标比较 80例治疗后6个月血TT3、FT3、TT4、FT4、AT-Ⅲ活性、HDL-C、FMD指数明显高于治疗前，TSH、CRP、FIB、HCY、TC、LDL-C、TG明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.2 多元线性回归分析 以TT3、FT3、TT4、FT4、TSH、AT-Ⅲ活性、CRP、FIB、HCY、TC、HDL-C、LDL-C、TG为自变量，以FMD指数为因变量，先行散点图分析，剔除未呈线性趋势的自变量(FIB、TG)。最后行多元线性回归分析，结果显示：TT3、TT4、FT4、TSH、CRP、HCY、TC、LDL-C是血管内皮舒张功能的危险影响因子，HDL-C、AT-Ⅲ活性为血管内皮舒张功能的保护因子。见表2。

表1 经左甲状腺素治疗的80例 甲状腺功能减退症患者治疗前后观察指标比较±s)

注：TT3为总三碘甲状腺原氨酸，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，TT4为总甲状腺素，FT4为游离甲状腺素，TSH为促甲状腺激素，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，CRP为C-反应蛋白，FIB为纤维蛋白原，HCY为同型半胱氨酸，TC为总胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，TG为甘油三酯，FMD为血流介导的血管舒张

表2 经左甲状腺素治疗的80例甲状腺功能 减退症患者血管内皮舒张功能影响因素多元线性回归分析

注：TT3为总三碘甲状腺原氨酸，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，TT4为总甲状腺素，FT4为游离甲状腺素，TSH为促甲状腺激素，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ，CRP为C-反应蛋白，HCY为同型半胱氨酸，TC为总胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇

3 讨论

血管内皮具有十分活跃的内分泌代谢功能，其主要功能为调节血管舒缩、抗凝、抗血栓形成，以及参与调节脂质代谢、抑制白细胞黏附与炎性反应等。研究发现，PWH患者内皮功能易出现障碍，导致血管内皮功能紊乱。既往研究证实，在非PWH人群中，年龄、伴高血压病、高尿酸血症、CRP、HCY、体质指数升高及血糖、血脂异常等是导致血管内皮功能受损的主要因素[4]；然而，这些因素是否为导致PWH患者内皮功能紊乱的主要因素尚不明了。

FMD指数检测是目前无创评价血管内皮舒张功能的首选方法[3]。本研究对经左甲状腺素治疗后的PWH患者临床资料进行回顾性分析，探讨影响患者血管内皮功能的因素，结果显示，予左甲状腺素治疗后能明显提高PWH患者血清TT3、FT3、TT4、FT4、HDL-C、AT-Ⅲ活性及FMD指数水平，而降低TSH、CRP、HCY、TC、LDL-C水平。说明影响PWH患者血管内皮功能，可能是综合因素的结果。有研究报道，经左甲状腺素替代治疗后，能显著改善PWH患者TC、LDL-C等动脉粥样硬化指标，从而改善患者内皮功能紊乱状态[5-6]。研究也发现，TSH水平与炎性标志物(CRP、白细胞介素-6等)呈正相关[7]。PWH患者与甲状腺激素正常人群相比，HCY与CRP水平均有不同程度的升高[8]。还有研究显示，PWH患者TSH水平与FMD指数呈负相关[9]。提示上述因素改变与PWH患者内皮功能改变有密切的关系。然而，也有研究显示，部分PWH患者脂质恶化并不足以诱导内皮功能障碍[10]；肱动脉舒张功能与血清FT4和TSH均无关系[11]。说明影响PWH患者血管内皮功能的因素，各研究间存在不一致性。本研究结果显示，治疗后患者FMD指数明显改善，与Alibaz Oner等[12]报道结果基本一致。

在生理状态下，甲状腺激素对脂类代谢起调节作用，可促进脂肪的合成及降解，但以降解为主。PWH患者的甲状腺激素水平失衡，影响脂类的代谢，导致TG、TC、LDL-C水平升高，由于脂类分解受到影响，造成脂肪组织分泌或表达过多细胞因子，引起心血管系统慢性炎症改变，造成血管内皮功能受损。但应用甲状腺素替代治疗能否减轻心血管内皮功能危险因素的影响，使冠心病发生减少，目前仍不十分清楚[13]。凝血酶有增加低密度脂蛋白通透性、促进凝血、促进脂质沉积、损伤血管内皮细胞等功能，可使血管内皮功能受损。AT-Ⅲ具有重要的抗凝血酶活性，有研究发现AT-Ⅲ活性不足，增加了心血管事件的发生[14]。本研究多元线性回归分析结果显示：TT3、TT4、FT4、TSH、CRP、HCY、TC、LDL-C是PWH患者血管内皮舒张功能的危险影响因子，HDL-C、AT-Ⅲ活性为血管内皮舒张功能的保护因子，甲状腺素治疗后能影响这些指标水平，而对血管内皮功能改变造成影响。

总之，经左甲状腺素治疗能改善PWH患者血管内皮功能，但能否减少因血管内皮功能受损而致心血管事件的发生，仍有待于更多研究证实。

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Effect of Levothyroxine Replacement Therapy on Vascular Endothelial Function of Patients with Hypothyroidism

PAN Weia, LIU Guan-xina, WEI Cai-fenb, QIN Fang-shengc, CHEN Yu-fengd

(a. Department of Nuclear Medicine and Endocrinology, b. Department of Ultrasonography, c. Department of Clinical Laboratory, d. Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology, Liuzhou, Guangxi Zhuang Nationality Autonomous Region 545006, China)

Objective To investigate the effect of Levothyroxine on vascular endothelial function of patients with hypothyroidism (DWH). Methods A total of 80 patients with hypothyroidism during January 2014 and Augest 2015 all received Levothyroxine orally. Levels of blood total triiodothyronine (TT3), free triiodothyronine (FT3), total thyroxine (TT4), free thyroxine (FT4), thyroid stimulating hormone (TSH), plasma antithrombin Ⅲ (AT-Ⅲ) activity and C-reactive protein (CRP), fibrinogen (FIB) and homocysteic acid (HCY), total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triglyceride (TG) and brachial artery flow-mediated dilatation (FMD) indexes before and after 6 months of treatment were compared. Multiple linear regression analysis was performed to analyze effects of each index on FMD function. Results After 6 months of treatment, TT3, FT3, TT4, FT4, AT-Ⅲ activity, HDL-C and FMD index levels were significantly higher, while TSH, CRP, FIB, HCY, TC, LDL-C and TG levels were significantly lower than those before treatment (P<0.05 orP<0.01). Multiple linear regression analysis showed that TT3, TT4, FT4, TSH, CRP, HCY, TC and LDL-C were risk factors of FMD, while HDL-C and AT-Ⅲ activity were protection factor of FMD. Conclusion Levothyroxine treatment can improve FMD of patients with hypothyroidism.

Hypothyroidism; Levothyroxine; Vascular endothelial function

广西壮族自治区卫生和计划生育委员会自筹经费科研课题(z2014019)

545006 广西壮族自治区 柳州，广西科技大学第二附属医院核医学及内分泌科(潘伟、刘观鑫)，超声科(韦彩芬)，检验科(覃方生)，心内科(陈聿峰)

R581.2

A

1002-3429(2017)01-0091-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.030

2016-07-19 修回时间：2016-10-30)