尼可地尔对冠状动脉慢血流患者血管内皮功能保护作用的临床研究

尼可地尔对冠状动脉慢血流患者血管内皮功能保护作用的临床研究

李 远,郝亚逢,王 涛,肖文良,张 静,卞晓华

目的 探讨尼可地尔对冠状动脉慢血流(coronary slow flow, CSF)患者血管内皮功能的保护作用。方法 选择CSF患者120例，根据治疗方法的不同分为观察组和对照组各60例。对照组给予扩张冠状动脉、调脂、抗血小板聚集等基础治疗，观察组在此基础上给予尼可地尔5 mg每日3次口服。两组疗程均为6个月。两组在治疗前、治疗后6个月采集空腹静脉血测定血浆脂联素(APN)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)及肱动脉血流介导的血管舒张(flow-mediated dilatation, FMD)指数变化情况。结果 观察组治疗后APN、hs-CRP及FMD指数较治疗前明显改善(P<0.01)；且治疗后观察组APN、FMD指数较对照组明显升高，hs-CRP较对照组明显下降，差异均有统计学意义(P<0.01)。结论 尼可地尔能够显著改善CSF患者的血管内皮功能。

冠状动脉慢血流；尼可地尔；内皮功能；脂联素；超敏C-反应蛋白

冠状动脉慢血流(coronary slow flow, CSF)是指冠状动脉无明显狭窄，但冠状动脉血流速度减慢的现象[1]，且非冠状动脉痉挛、心脏瓣膜病变及自身免疫性疾病所致。Beltrame等[2]报道此类患者多有心肌缺血、缺氧导致的胸痛、胸闷等表现，经常反复发作，恶性心律失常事件发生率较高。目前本病发病机制仍不十分明确，尚缺乏有效的治疗方法。尼可地尔是ATP敏感性钾离子通道开放剂，具有扩张微小动脉，改善冠状动脉血流及松弛血管平滑肌等作用，但是将其应用于CSF患者治疗中的报道较少见。本研究通过测定治疗前后CSF患者肱动脉血流介导的血管舒张(flow-mediated dilatation， FMD)指数，血浆脂联素(APN)和超敏C-反应蛋白(hs-CRP)的变化，探讨尼可地尔对CSF患者血管内皮功能的保护作用。

1 对象与方法

1.1 对象及分组 入选河北医科大学第三医院2011年2月—2013年2月因疑似冠心病而行冠状动脉造影(coronary angiography, CAG)确诊为CSF患者120例，年龄63～77(68.6±7.1)岁；均无冠心病、冠状动脉瘤、冠状动脉血栓、冠状动脉夹层、肝肾功能不全、感染等病史，心功能NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级。根据治疗方法的不同分为观察组60例和对照组60例。所有研究对象均已签署知情同意书，且本研究经河北医科大学第三医院医学伦理委员会批准同意。

1.2 评定标准 所有患者均行CAG，由两位经验丰富的副主任医师分别采用校正的TIMI帧数法判定冠状动脉血流速度，如冠状动脉无明显狭窄且帧数>27则判断为CSF。TIMI帧数为两名医师各自判断帧数的均值。

1.3 治疗方法 两组均给予单硝酸异山梨酯扩张冠状动脉，阿司匹林抗血小板聚集，辛伐他汀调脂等常规治疗。观察组在常规治疗基础上加用尼可地尔(Nipro Pharma Corporation Kagamiishi Plant公司生产，批准文号：H20150022)5 mg每日3次口服。两组疗程均为6个月。

1.4 观察指标及评判标准

1.4.1 APN和hs-CRP检测：所有患者分别于用药前、用药后6个月空腹4 h以上采集静脉血，注意采集血样前12 h不食用含咖啡因类食物及饮料。采用酶联免疫吸附法测定血浆APN和hs-CRP水平，检验试剂盒均由美国罗氏公司生产，按试剂盒说明书严格操作。

1.4.2 FMD指数检测：检测前24 h停止使用美托洛尔、贝那普利、缬沙坦等可能影响检测结果的药物。采用Philips Sonos 4500型彩色超声诊断仪，探头频率3～11 MHz，参照Celermajer等[3]方法，以肘上2～15 cm肱动脉为目标动脉，在纵切面上测量肱动脉前后带内膜间距离，同一部位测量3个周期，计算其平均值。所有研究对象在测试前均安静休息15 min，首先测定基础像(D1)，结束后将血压计袖带置于目标动脉远端，然后充气加压使其达到300 mmHg,4 min后放气减压至0 mmHg，后在60～90 s内测定反应性充血像(D2)。FMD指数=(D2-D1)/D1×100%。所有操作由同一位高年资B超医师讲行盲法检测。

2 结果

2.1 基线资料比较 两组性别、年龄、体重指数、冠心病家族史、空腹血糖、收缩压、舒张压及心率等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同方法治疗冠状动脉 慢血流两组患者基线资料比较±s)

注：对照组为基础治疗冠状动脉慢血流患者组，观察组在对照组治疗基础上加用尼可地尔治疗的冠状动脉慢血流患者组；BMI为体重指数，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇

2.2 观察指标变化 两组治疗前APN、hs-CRP及FMD指数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组APN、hs-CRP及FMD指数治疗前后无明显变化(P>0.05)，观察组3项指标治疗后较治疗前明显改善(P<0.01)。治疗后观察组APN、FMD指数较对照组明显升高，hs-CRP较对照组明显下降，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

3 讨论

CSF患者多有心前区不适，典型及不典型胸痛或胸闷等症状[4]，且经常反复发作,其心血管不良事件发生率远高于冠状动脉血流正常者。文献报道，CSF发病率约为7%左右，预后欠佳[5]。本病发生机制尚不清楚，目前研究认为，其发生与血管内皮功能异常及hs-CRP、白细胞介素等炎性因子关系密切[6-7]。Signori等[8]报道CSF患者动脉、静脉内皮均有异常，且患者CRP明显升高，并且可能是CSF发生发展的独立危险因子。

hs-CRP参与机体各种急慢性炎症过程。杨松等[9]发现，CSF患者双侧颈动脉弹性指数、压力-应变弹性指数及脉搏波传播速度较正常人明显升高，且与hs-CRP水平呈正相关(r值分别为0.274、0.415、0.454，P均<0.05)，顺应性较正常人明显降低，且与hs-CRP呈负相关(r=-0.295，P<0.05)。Otake等[10]报道APN可促使血管上皮细胞合成一氧化氮，并可通过脂肪组织hs-CRP的表达，降低其浓度，从而改善血管内皮舒张功能。危小良等[11]报道CSF患者血浆APN水平较正常人显著降低，且降低浓度与CSF有独立相关性，指出APN可作为预测CSF的血液生化指标。Yoon等[12]发现，CSF患者颈动脉内膜中层厚度较正常人明显增加，且较FMD指数更早变化，为CSF独立危险因子。

表2 不同方法治疗冠状动脉慢血流两组患者治疗前后观察指标变化±s)

注：对照组为基础治疗冠状动脉慢血流患者组，观察组在对照组治疗基础上加用尼可地尔治疗的冠状动脉慢血流患者组；对照组：APN治疗前后比较，t=0.9865,P=0.3259；hs-CRP治疗前后比较，t=0.4602,P=0.6462；FMD指数治疗前后比较，t=0.1789,P=0.8583。观察组：APN治疗前后比较，t=32681,P=0.0001；hs-CRP治疗前后比较，t=3.5144,P=0.0001；FMD指数治疗前后比较，t=3.2301,P=0.0016；APN为血浆脂联素，hs-CRP为超敏C-反应蛋白，FMD为血流介导的血管舒张

尼可地尔为ATP敏感性钾离子通道开放剂，通过阻止细胞内钙离子游离，从而增加细胞膜对钾离子的通透性，进而扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，同时抗血小板聚集，从而对缺血心肌发挥类似缺血预适应的独特保护作用。Sadamatsu等[13]报道，对CSF患者冠状动脉内直接应用尼可地尔后，其慢血流情况得到明显改善，与本研究结果类似。本研究结果显示，经治疗，所有研究对象FMD指数均得到改善，血浆APN水平上升，hs-CRP浓度下降，而且观察组较对照组改善更为显著。表明尼可地尔能够改善CSF患者的血管内皮功能，降低该类患者血管炎性反应，其作用优于目前常规治疗。

综上所述，尼可地尔能够增加CSF患者的血浆APN浓度，降低hs-CRP水平，从而提高患者血管内皮功能，极有可能改善CSF患者预后。

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A Clinical Study on Protective Effect of Nicorandil on Vascular Endothelial Function of Patients with Coronary Slow Flow

LI Yuan1， HAO Ya-feng2， WANG Tao3a, XIAO Wen-liang3a, ZHANG Jing1， BIAN Xiao-hua3b

(1. Department of Internal Medicine, the Fourth Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang 050011, China; 2. Department of Cardiology, the First Hospital of Handan, Handan, Hebei 056002, China; a. Department of Cardiology, b. Emergency Department, 3. the Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, China)

Objective To investigate protective effect of Nicorandil on vascular endothelial function of patients with coronary slow flow (CSF). Methods A total of 120 patients with CSF were divided into observation group (n=60) and control group (n=60) according to different therapeutic methods. Control group was given basic treatment such as coronary artery extension, blood fat judgement and antiplatelet aggregation， while observation group was given Nicorandil (5 mg/time, tid) on the basis of treatment for control group. The course of treatment was 6 months in two groups. Index changes of serum adiponectin (APN), high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and endothelial-dependent flow-mediated vasodilation (FMD) index of the brachial artery were detected before and 6 months after treatment in the two groups by collecting fasting venous blood samples. Results After treatment, in observed group, levels of APN, hs-CRP and FMD index were significantly improved (P<0.01); compared with those in control group, APN and FMD index levels were significantly increased (P<0.01), while hs-CRP level was significantly decreased after treatment in the observation group (P<0.01). Conclusion Nicorandil can significantly improve the vascular endothelial function of patients with coronary slow flow.

Coronary slow flow； Nicorandil； Endothelial function； Adiponectin； hs-CRP

河北省医学科学重点研究课题(20110420)；邯郸市科学技术研究与发展计划项目(1423108063-6)

050011 石家庄，石家庄市第四医院内科(李远、张静)；056002 河北 邯郸，邯郸市第一医院心内科(郝亚逢)；050051 石家庄，河北医科大学第三医院心内科(王涛、肖文良)，急诊科(卞晓华)

卞晓华，E-mail:976175350@qq.com

R541

A

1002-3429(2017)01-0098-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.032

2016-07-15 修回时间：2016-11-20)