家族性腺瘤性息肉病恶变并肝转移一例临床报告

陈金辉，焦喜林，苗玲玲，陈 健

·临床病例总结·

家族性腺瘤性息肉病恶变并肝转移一例临床报告

陈金辉，焦喜林，苗玲玲，陈 健

目的 探讨家族性腺瘤性息肉病(familial asenomatous polyposis, FAP)恶变的临床特点。方法 回顾性分析1例FAP恶变并肝转移的临床资料。结果 患者因大便带血半年，伴腹痛及排便困难3个月入院。其父死于结肠癌。直肠指诊示：距肛缘4 cm直肠左前壁可触及不规则肿物，活动度差，指套血染。查血红蛋白92 g/L；癌胚抗原(CEA)>1000 μg/L，癌抗原(CA)199>1000 U/ml，CA72-4 87 U/ml。CT检查示：直肠占位性病变(恶性可能)，盆腔增大淋巴结不除外转移，肝脏多发低密度影(考虑转移癌)。结肠镜病理检查示：(直肠、肝曲结肠)黏膜绒毛状腺瘤样改变，部分腺体重度异型增生并癌变。诊断FAP恶变并肝转移。因失去一期手术机会，给予卡培他滨联合奥沙利铂化疗。随访仍在化疗期间，症状明显减轻，肿瘤标志物水平明显下降。结论 FAP临床少见，常于青少年期发病，发病初期临床表现缺乏特异性，且恶变倾向明显，早期发现并手术治疗是治疗的关键。

肠息肉病；肿瘤转移；基因检测；化疗；外科手术

家族性腺瘤性息肉病(familial asenomatous polyposis, FAP)又称家族性肠息肉病，是一种遗传相关的少见病，多于青少年发病，常见症状有大便习惯改变、血便、黏液便等非特异表现，恶变率极高，后期进展迅速且可能发生远处转移，若治疗不及时将严重危及患者生命。我院近期发现1例FAP恶变并肝转移患者，现报告如下。

1 病例资料

男，52岁。因大便带血半年，伴腹痛及排便困难3个月入院。患者半年前无明显诱因出现大便带血，为少量鲜血，附着于大便表面，无脓液、黏液，大便次数正常。无腹痛、腹胀、恶心、呕吐，无肛门疼痛及下坠感。排尿无异常。后症状进行性加重，大便次数逐渐增多，并逐渐出现乏力。近3个月开始出现间断性下腹部疼痛，尤以大便前明显，排便后疼痛减轻，大便排出渐困难，便血量逐渐增多。首诊我院。既往体健，无特殊病史。其父多年前因结肠癌去世。贫血貌，生命体征平稳。查体：心、肺及腹部未见阳性体征，双侧腹股沟区未触及增大淋巴结。直肠指诊示：距肛缘4 cm直肠左前壁可触及不规则肿物，约3 cm×3 cm大小，约占肠壁3/4周，表面不平，边缘不整，活动度差，指套有血染。查血白细胞7.32×109/L，红细胞4.44×1012/L，血小板216×109/L，血红蛋白92 g/L；肝肾功能正常；癌胚抗原(CEA)>1000 μg/L，癌抗原(CA)199>1000 U/ml，CA72-4 87 U/ml。CT检查示：直肠占位性病变，考虑恶性病变；盆腔可见稍增大淋巴结；肝脏可见大小不等的多发低密度影，考虑转移癌(图1a)。结肠镜检查示：结肠肝曲(距肛门73～80 cm处)及直肠(距肛门4～10 cm处)黏膜不规则隆起，表面充血、糜烂，质脆、易出血，取活组织标本8块送病理检查；其他各段结肠见散在密集分布的大小不等息肉，表面光滑，色泽正常。病理检查示：(直肠、结肠肝曲)黏膜绒毛状腺瘤样改变，部分腺体重度异型增生并癌变(图1b)。结合患者父亲有结肠癌病史，临床诊断为FAP恶变并肝转移。鉴于患者肝脏转移灶大而多，失去一期手术切除机会，遂决定先给予XELOX方案化疗(卡培他滨联合奥沙利铂)，后视情况评价是否有外科手术切除和(或)介入治疗机会。目前正在接受第3周期化疗，患者腹痛、血便、排便困难等症状均明显减轻，贫血减轻(血红蛋白已增至104 g/L)，肿瘤标志物水平明显下降，且患者耐受情况良好。

图1 家族性腺瘤性息肉病恶变并肝转移患者检查所示

1a.CT检查示肝脏多发低密度影；1b.病理检查示：(直肠、肝曲结肠)黏膜绒毛状腺瘤样改变，部分腺体重度异型增生并癌变(HE×200)

2 讨论

2.1 发病机制 FAP是一种家族性遗传疾病，发病率低，每10万人中仅有3～10人发病，男女患病比例基本相同[1]。目前认为，FAP发病主要与APC和MYH两种基因突变有关。APC基因位于常染色体5q21-q22，在肠道、皮肤、免疫系统、骨组织、脑组织中通过抑制Wnt信号传导通路来调控细胞增殖和分化，突变后其功能丧失，引起细胞过度增殖并最终导致肿瘤形成[2]。这或许与FAP常合并其他部位硬纤维瘤有关[3]。一般情况下，患者出生时肠道并无腺瘤，直至青少年时开始发生，约50%的FAP患者会在15岁时发生结肠腺瘤，约95%的患者在35岁时发生[4]。随着时间的推移，腺瘤逐渐增多、增大，症状逐渐明显，如不加治疗，100%会发生癌变[5]。另外，有5%～30%的FAP患者无APC基因变异，基因检测发现其为位于染色体1p34.3-p32.1的MYH双等位基因突变引起[6]，称之为MYH基因相关性息肉病(MYH associated polyposis, MAP)[7]。MAP为常染色体隐性遗传疾病，是一种特殊类型的FAP，通常病情较轻，息肉数目一般为5～100个，发病年龄也较晚，平均55岁左右。

2.2 临床特点 FAP多在青少年期发病，中年以后发病者很少。临床上多以排便异常为首发症状，如每日大便次数增多、大便习惯改变、便血、排黏液便等，并症状进行性加重。开始发病时症状可能较轻，且均为非特异性表现，多被患者和医生忽略。如本例因初始症状轻微，患者已不能记忆发病初始具体时间，仅估计半年左右。随着病情进展，患者可能出现腹痛、腹部不适等表现，并可能合并有贫血，极少数可能出现肠梗阻症状。本病结肠镜检查最典型特征是全结肠密集分布100个以上2～10 mm的管状或绒毛状带蒂腺瘤，尤以乙状结肠和直肠多见。一般情况下息肉表面黏膜光滑，若发生恶变可发现不规则肿物，黏膜表面充血、糜烂，质脆、易出血等，甚至肠腔狭窄、梗阻。该病合并胃、十二指肠、空回肠腺瘤的比例较高，文献报道发生率为30%～90%[8]。肠外表现中，少数FAP患者可能合并肠系膜、腹壁、四肢等部位的硬纤维瘤，或胰腺、神经系统、泌尿系统及骨肿瘤。而先天视网膜色素上皮增生在FAP中的发生率较高，甚至可先于消化道病变出现，可以协助诊断FAP家族中的无症状携带者[9]，或对FAP早期诊断有益[10]。

2.3 诊断方法 FAP 的诊断标准是结肠腺瘤性息肉超过100个，对于腺瘤少于100个的患者，可结合家族史和结肠外病变进行诊断。直肠指检、眼底检查、钡剂造影、内镜检查和基因检测是目前诊断该病的主要方法[11]。基因检测目前虽然尚未能广泛应用，但由于其能够精确检测出突变基因的位点，具有无可争议的可靠性及对高危人群的预测性。

2.4 治疗原则 由于FAP的高度恶变倾向，早期治疗的意义至关重要。对于尚未发生恶变的FAP，笔者认为治疗原则应包括两个方面：①肠道病变的手术处理。a.结、直肠全切除+回肠造口术。该为最经典术式，优点是切除最彻底，完全避免了息肉癌变的危险；缺点是回肠造口无控便功能，腹壁造口周围皮肤易糜烂感染，常给患者带来生活不便，且如果术中盆神经及骶前神经损伤，将可能影响患者排尿及性功能。b.全结肠切除+回肠直肠吻合术。该手术的优点是操作简单、术后并发症少，术后肛门控便功能基本不受影响，患者容易接受；缺点是因保留了部分直肠，FAP靶病灶可能去除不彻底，仍有再发可能，甚至发生恶变，因此需终生随访。c.结肠全切除+直肠黏膜剥除+回肠贮袋肛管吻合术。该手术的优点是切除全部危险的结直肠黏膜，保留了原肛门位置及部分排便、控便功能，患者排尿和性功能一般不受影响，特别是采用回肠贮袋后，既达到了根治要求，又符合患者的生理要求，目前被一些学者认为是治疗FAP的主要手术方式[12]；缺点是容易出现贮袋炎、贮袋梗阻、吻合口瘘和吻合口狭窄等并发症。手术方式的选择，应根据患者年龄、腺瘤分布部位、是否存在癌变、是否具备密切随访条件、术者技术水平、患者及其家属的诉求等综合评定。②肠外病变的适当治疗。虽然硬纤维瘤人群总发病率仅为0.2～0.5/10万，然而其在FAP患者中的发病率却为10%～15%[13]。手术被认为是治疗硬纤维瘤的首选，具体手术方式应根据肿瘤的部位、大小和浸润程度酌情决定。但需注意，减瘤手术非但不能取得良好的治疗效果，反而可能导致肿瘤的快速进展。

对于已经发生恶变的FAP，应按照结肠癌治疗原则进行治疗。FAP后期病情进展迅速，本例即因就诊晚，腺瘤已恶变并远处转移(肝脏)，失去了最佳治疗时机，尽管有化疗、射频消融、介入治疗、靶向治疗、放疗等诸多治疗手段，但能否争取到手术切除的机会尚未可知。因此，早期发现并手术治疗是FAP治疗的关键，对于持续存在大便异常的患者应予高度重视。

[1] Church J M, Xhaja X, Warrier S K，etal. Desmoid tumors do not prevent proctectomy following abdominal colectomy and ileorectal anastomosis in patients with familial adenomatous polyposis[J].Dis Colon Rectum， 2014，57(3)：343-347.

[2] 张敏,兰风华.家族性腺瘤性息肉病研究进展[J].国际遗传学杂志,2014,37(2):82-88.

[3] Scott R J, Froggatt N J, Trembath R C,etal. Familial infiltrative fibromatosis (desmoid tumours) (MIM135290) caused by a recurrent 3' APC gene mutation[J].Hum Mol Genet, 1996,5(12):1921-1924.

[4] Ngamruengphong S， Boardman L A， Heigh R I，etal. Gastric adenomas in familial adenomatous polyposis are common, but subtle, and have a benign course[J].Hered Cancer Clin Pract， 2014，12(1)：4.

[5] Warrier S K， Kalady M F. Familial adenomatous polyposis: challenges and pitfalls of surgical treatment[J].Clin Colon Rectal Surg， 2012，25(2)：83-89.

[6] 杨邵瑜,蔡善荣,张苏展,等.家族性腺瘤性息肉病及其亚型的临床及遗传表型[J].实用肿瘤杂志,2007,22(3):270-273.

[7] Venesio T, Balsamo A, D'Agostino V G,etal. MUTYH-associated polyposis (MAP), the syndrome implicating base excision repair in inherited predisposition to colorectal tumors[J].Front Oncol, 2012,2:83.

[8] 徐晓东,傅传刚,宋宁,等.家族性腺瘤性息肉病伴发上消化道息肉57例分析[J].中华普通外科杂志,2012,27(8):613-615.

[9] Burger B, Cattani N, Trueb S,etal. Prevalence of skin lesions in familial adenomatous polyposis: a marker for presymptomatic diagnosis?[J].Oncologist, 2011,16(12):1698-1705.

[10]许延发,许康玲,贺德栋,等.家族性腺瘤性息肉病19例临床分析[J].陕西医学杂志,2005,34(2):204-205.

[11]雷凯,朱代华.家族性腺瘤性息肉病的诊治进展[J].现代医药卫生,2015,31(2):206-209.

[12]Koskenvuo L， Renkonen-Sinisalo L， Jarvinen H J，etal. Risk of cancer and secondary proctectomy after colectomy and ileorectal anastomosis in familial adenomatous polyposis[J].Int J Colorectal Dis， 2014，29(2)：225-230.

[13]陈浩,祁旺,陈刚,等.全胃全结直肠切除术后累发腹壁硬纤维瘤一例并文献复习[J].海南医学,2015,26(20):3102-3104.

050082 石家庄，解放军白求恩国际和平医院普外二科

R574

B

1002-3429(2017)01-0101-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.033

2016-07-22 修回时间：2016-10-11)