脑小血管病相关认知功能障碍的研究进展

缪欢欢，谢瑞满

复旦大学附属中山医院老年科，上海200032

脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是脑血管病中的一个重要类型，随着人口老龄化的加剧，CSVD的发病率逐年增高，由其所致的血管性认知功能障碍患者数也在不断增加，目前已成为血管性认知功能障碍的最常见原因。近几年的国际卒中会议提出了“小血管病引起大问题”的论点，关于CSVD的认知功能、影像学特征及生物标记物等研究逐渐成为国内外脑血管病研究的热点。本文将介绍 CSVD的定义、分类、神经影像学特征、CSVD相关认知功能障碍的危险因素、血与脑脊液的生物标记物以及神经心理学评估量表等方面的研究进展。

1 CSVD的定义

CSVD是一个临床综合征，指各种病因影响脑小动脉、微动脉、小静脉和毛细血管所致的病理过程。由于影像学检查的局限性，只能检测到腔隙性脑梗死（lacunar infarction,LI）和脑白质病变，却不能检测小血管病变，CSVD通常指脑实质的病变而非小血管本身的病理改变[1]。

2 CSVD的分类

CSVD 按其病理和病因学可以分为6类：（1）小动脉硬化或年龄及血管危险因素相关的小血管病；（2）散发性和遗传性脑淀粉样血管病；（3）不同于脑淀粉样血管病的遗传性小血管病，如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病；（4）炎症性及免疫介导的小血管病；（5）静脉胶原性疾病；（6）其他小血管病。其中以年龄及高血压相关的小血管病和脑淀粉样血管病最为常见[1]。

3 CSVD的神经影像学特征

影像学的发展为CSVD观察提供了有价值的技术手段。CSVD在影像学上的表现可分为4类，包括LI、脑白质高信号（white matterhyperintensities,WMH）、脑微出血（cerebralmicrobleeds,CMB）和血管周围间隙扩大。其中WMH在 T2加权像上更为清楚，LI在弥散加权像上更明显，而CMB最好通过梯度回波技术或磁敏感加权成像观察[2]。

4 CSVD与认知功能障碍

CSVD的发展可损伤脑组织，导致血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment,VCI）。VCI主要分为3类，包括无痴呆型血管性认知功能障碍、血管性痴呆（vascular dementia,VaD）和混合性痴呆（mixed dementia,MD）。而MD即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）和VaD的混合型。

4.1 CSVD导致认知功能障碍的危险因素 CSVD可发展成VCI，积极治疗血管危险因素如高血压和糖尿病，能改善由血管因素所致的认知功能障碍及痴呆[3]。通过检测血清中25-羟维生素D来评估维生素 D的水平及测量血压等值发现，同时存在高血压与维生素D缺乏会增加罹患VaD的风险[4]。另有一项前瞻性研究探究基底节（basal ganglia,BG）区扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces,EPVS）与高血压及轻度认知障碍（mild cognitiveimpairment,MCI）之间的关系发现，严重的BG区EPVS与肾脏损害及服用降压药的依从性差相关，而BG区EPVS并不独立存在于MCI，而是与CSVD的其他标志物如脑白质病变和腔隙病变共存[5]。有研究表明叶酸、维生素B12及甲状腺激素水平降低可能是VaD患者认知功能下降的影响因素[6]。

4.2 CMB与认知功能障碍 研究人员对503例50～85岁患有CSVD的非痴呆老年人进行一项前瞻性队列研究，结果CMB与认知功能障碍的最早期表现相关，尤其是客观认知表现较好的非痴呆CSVD患者，CMB独立于脑白质病变和LI，与主观认知障碍相关[7]。CMB的部位不同，与其相关的疾病类型也不尽相同。一项纳入226例认知功能障碍患者的研究发现，脑叶微出血与皮质下缺血性小血管病及脑淀粉样血管病相关，而脑深部微出血只与皮质下缺血性小血管病相关，而与脑淀粉样血管病无关[8]。

4.3 脑白质病变与认知功能障碍 WMH可以预测MCI患者的认知快速下降，被认为是VCI的独立影响因素。但也有研究表明CSVD患者中WMH或正常信号的脑白质区出现微结构的破坏均能导致认知功能障碍，且这种认知功能障碍具有区域特异性，其中胼胝体膝部和压部与认知功能明显相关[9]。WMH因其位置及严重程度不同可发展成不同类型的痴呆。一项研究随访观察基线水平的MCI患者经过一段时间将发展成何种类型的痴呆，以探索WMH对于痴呆类型的预测作用，结果发现严重的脑室周围WMH可以预测各种痴呆，尤其是 AD，而对于皮质下VaD而言，脑室周围和脑深部WMH均可做出预测[10]。

4.4 CSVD与AD 众所周知AD进展过程中会出现海马萎缩，而有研究发现小血管病所致的痴呆也可见海马萎缩，因此海马萎缩并非AD所特有，而是MCI或各种类型痴呆均有的一个标志物。研究者还在研究海马容量和脑白质病变之间的关联时发现，只有当脑白质病变达到一定程度时才有可见的海马萎缩[11]。淀粉样蛋白（amyloid-,A）沉积被认为是 AD的一个特征性病理改变，而在 CSVD中，有研究发现脑白质病变可能与 A的产生或清除异常有关，尤其是A亚型中的A 38和A 40，且CSVD与A沉积可能相互促进[12]。但另一项研究评估了127例皮质下VCI患者CSVD与A沉积对神经精神症状的影响之后，认为CSVD与A 沉积没有相互作用，而是独立地影响神经精神症状[13]。

5 生物标记物

血和脑脊液中的生物标记物能够辅助诊断由CSVD所致的 VCI。高同型半胱氨酸血症被认为是脑血管病的独立危险因素，叶酸和维生素B12可以有效降低VCI非痴呆患者的同型半胱氨酸水平，同时提高认知功能[14]。慢性炎症反应在CSVD中也起到重要作用，研究发现认知功能下降的患者其血液循环中的白介素-6及 C反应蛋白水平升高[15-16]。脑白质病变和LI患者血液循环中的可溶性黏附分子-1水平升高[17]。脑脊液的候选标记物包括：（1）脑脊液中硫苷脂水平与脑白质病变进展之间的关系能反应髓鞘再生，而髓鞘再生是对与白质改变相关的脱髓鞘过程做出的应答[18]；（2）基质金属蛋白酶-9也是与脑白质病变进展相关的脑脊液生物标记物[19]；（3）脑脊液与血清白蛋白的比例，VaD患者脑脊液与血清白蛋白的比例升高[20]。

6 神经心理学评估量表

神经心理学评估量表是临床上筛查和诊断早期认知功能障碍的常用手段，临床上广泛应用的2个有效反映认知功能的评估量表就是蒙特利尔认知评估表（Montrealcognitive assessment,MoCA）以及简易精神状态检查（minimental state examination,MMSE）。有研究表明对于CSVD所致的脑微结构损害，MoCA较MMSE更敏感，考虑MoCA存在精神心理评估，尤其是反应执行功能和精神运动速度的条目[21]。研究人员通过改进现有的评估量表创建了新的评估量表，如简易记忆和执行测试是评估CSVD所致的VCI患者认知功能的工具，具有测试时间短和重测信度高的优点[22]。也有研究采用画钟测验、数字广度倒背测验及日常生活活动能力量表，但目前仍没有统一的、适合脑小血管病性认知功能障碍的神经心理学评估量表。

综上所述，虽然在CSVD研究方面已取得了不少进展，但在CSVD相关的影像学检查、血与脑脊液的生物标记物检测以及神经精神量表评估等方面仍需进一步深入探索，以期对CSVD进行更加准确的诊断和有效的防治。

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