前列地尔在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗中的应用

马潇泓，容耀聪，赫明萍

复旦大学附属华东医院心血管内科，上海200040

前列地尔别名前列腺素E1，是自身分泌的一种生物活性物质，几乎存在于所有重要的组织和细胞中。前列地尔不仅可以通过舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集和促进红细胞变形来改善微循环，还可以通过稳定细胞膜、溶酶体膜及抑制炎症反应等来保护细胞，尤其对心、脑、肾等全身多器官组织均有明显的保护作用。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease,CHD）是一种常见的心血管疾病，主要由于冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄或者闭塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死等症状。早期实现血流再灌注对CHD的治疗及预后极为重要。本文就目前前列地尔的药理作用及其在CHD治疗中的应用做一简要综述。

1 前列地尔的药理作用

前列地尔是天然前列腺素家族中的一员，化学本质是一种二十碳不饱和脂肪酸，由细胞膜磷脂经水解、环氧化，异构酶异化合成[1]。药物起效快，排泄也快，进入人体达到最大血药浓度仅需5 min，恢复到正常血药浓度也仅需停药5 min[2]。前列地尔主要在肺组织中代谢[3]，经肾（88%）和大肠（12%）排泄出体外[4]。

1.1 改善微循环

1.1.1 扩张血管 前列地尔对抑制血管收缩和促进血管扩张有着良好作用，能够通过激活血小板内腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的含量，拮抗缩血管因子如内皮素等引起的缩血管效应[5]。此外，可以通过降低平滑肌细胞内钙离子浓度直接舒张血管平滑肌细胞，同时抑制神经末梢释放去甲肾上腺素，引起强烈的扩血管效应[6]。前列地尔也能在一定程度上降低体内纤维蛋白原的水平，防止血管内原位血栓形成[7]，在降低血黏度的同时，改善血流动力学，减低血栓烷A2等引起的血小板聚集作用[8]。

1.1.2 促进红细胞变形 在一些病理状态下，毛细血管发生痉挛，使得红细胞失去变形能力，阻滞在血管中，引起器官的淤血。前列地尔可以促进红细胞表面钠离子通道的开放，钠离子流出细胞的同时会带走水分子，减小红细胞体积，使红细胞变形，顺利通过毛细血管[9]，从而改善微循环。1.2细胞保护 前列地尔能够抑制中性粒细胞的活化和迁徙，减少氧自由基产生[10]，提高超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，降低丙二醛水平，增加体内还原性谷胱甘肽含量，起到抗脂质过氧化的作用，防止组织细胞发生缺血——再灌注损伤[11]。前列地尔通过增加细胞内cAMP含量，一方面可以抑制巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-[12]，抑制T淋巴细胞释放白细胞介素-2和白细胞介素-10等炎性细胞因子[13]，在一定程度上抑制全身炎症反应综合征的发生，减轻组织器官损伤；另一方面可以抑制磷酸脂酶A2的活性，从而稳定质膜，防止细胞坏死[14]。

2 前列地尔与CHD

CHD是心血管疾病中最为常见的一种疾病，80%的心血管死亡都与其相关。就CHD患者而言，早期实现痉挛或栓塞血管的血流再灌注对其治疗及预后有着重要意义。目前CHD的治疗方法可以分为药物治疗、冠状动脉介入手术（percutaneous coronary intervention,PCI）和冠状动脉搭桥手术3种。然而老年患者多合并心衰、肾功能不全、脑血管疾病、慢性气道疾病或外周血管疾病等各种基础疾病[15]，对手术的耐受性差，因此大部分老年患者更愿意选择药物治疗，由于前列地尔能够改善心肌损伤，不失为CHD患者药物治疗中一个较优的选择[16]。

前列地尔可以保持内膜的完整性，抑制平滑肌细胞增殖，减少胶原、氨基葡萄糖、胆固醇和羊毛甾醇的合成，对抗脂质沉积及斑块形成[17]。由于前列地尔脂质体不容易沉积在正常光滑的血管壁上，因此当血管壁出现炎性病变、硬化或痉挛等改变时，前列地尔脂质体会在这些病变部位沉积，从而更有针对性地扩张病变血管，防止窃血现象发生[18]。同时前列地尔也可以通过抑制血小板聚集，减轻血栓形成，扩张血管改善微循环，扩张冠状动脉增加心肌灌注。另外能够通过减少氧自由基和炎性细胞因子生成，保护血管内皮细胞，减轻CHD后缺血——再灌注损伤，改善急性心肌梗死溶栓治疗以及 PCI治疗后“无复流”的情况[19]。

2.1 前列地尔与心绞痛 国内一项涉及104例CHD心绞痛患者的临床研究发现，前列地尔联合常规治疗组发生心绞痛的次数和室性早搏的次数少于常规治疗组（＜0.01）[20]。另一项135例的老年CHD心绞痛患者研究显示，前列地尔组和硝酸甘油组缓解心绞痛的总有效率（88% 87%）不相上下，心电图、射血分数、左室周径纤维缩短率和每搏输出量的改善相当，而前列地尔组血液高黏性高凝状态改善率优于硝酸甘油组（85% 27%，＜0.001）[21]。

2.2 前列地尔与心肌梗死 我国每年发生ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardialinfarction，STEMI）约60万例，早期介入治疗或溶栓可有效降低死亡率[22]。无论是在 PCI治疗前或在治疗后应用前列地尔，都能使患者获益。CHD合并糖尿病行PCI治疗的荟萃分析发现，PCI术前使用前列地尔可以明显预防造影剂肾病的发生，前列地尔组患者的尿素氮、胱抑素 c和血肌酐低于对照组，而肾小球滤过率高于对照组[23]。研究显示经PCI治疗后，前列地尔组CHD患者心肌灌注呈色分级3级的发生率和校正的心肌梗死溶栓帧数低于对照组[24]，急性心肌梗死后出现的不良事件发生率少于对照组 (31.67% 51.33%，＜0.05)，提示PCI术后使用前列地尔可以改善STEMI患者再灌注损伤后的心肌微循环[25-26]及CHD患者心肌梗死后的心功能[27]。2.3前列地尔与心力衰竭 CHD心肌缺血最终可进展为心力衰竭，积极改善心肌的血供情况能有效防止心力衰竭发生。前列地尔一方面通过扩张全身动、静脉，降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷，提高心输出量；另一方面通过扩张肾动脉，增加肾血流量，达到排钠利尿，减轻水钠潴留，从而改善心功能。在心力衰竭大鼠模型的研究中发现前列地尔可以通过抑制基质金属蛋白酶的表达及活性，减轻心肌纤维化，改善心肌超微结构，从而改善心力衰竭预后[28]。在临床研究中，前列地尔联合常规治疗组患者心功能指标、左心房内径、左心室射血分数和左心房舒张末期内径等指标的改善优于常规治疗组[29]。同时前列地尔也能明显改善心力衰竭患者的内皮细胞功能。使用前列地尔后，患者血浆内皮素水平降低，一氧化氮水平升高[30]。然而对于急性重度心功能不全患者并不推荐使用前列地尔，因其可能影响外周器官灌注。

2.4 前列地尔与慢性肝肾功能不全 前列地尔主要经肺代谢，是安全性较好的一个药物，慢性肝肾功能不全患者的用药一般不需要调整。一项涉及90例慢性心衰合并肾功能不全患者的研究发现，前列地尔联合小剂量多巴胺组经治疗后患者心肾功能明显改善，左心室舒张末期内径低于地高辛组 [(53.08±7.03)mm (56.03±3.83)mm]，左心室射血分数[(38.10±2.48)% (34.56±2.36)%]和尿素氮 [(5.58±3.17)mmol/L (7.09±3.08)mmol/L]均高于地高辛组[31]。在前列地尔联合贝那普利治疗老年高血压肾损害患者的研究中发现，前列地尔对患者的血压及肾功能均有改善作用，治疗后前列地尔组血清肌酐清除率高于对照组[(75.33±4.12)mL/min

(72.80±5.09)mL/min][32]。另一项纳入了57例老年肝功能损害患者的临床研究显示，在保肝治疗的基础上联合10 g前列地尔治疗后，患者的血清丙氨酸氨基转移酶和血清门冬氨酸氨基转移酶较对照组下降[33]，可见常规剂量的前列地尔还能改善肝功能。

3 前列地尔的不良反应

目前，前列地尔尚未见严重的不良反应报道。最常见的不良反应主要是心血管系统损害包括静脉炎、心悸、胸痛和血压下降等，其中又以静脉炎与静脉痛最为常见，考虑主要与药物对外周静脉的理化刺激和静脉滴速过快等因素有关。另外使用前列地尔后也可能出现皮疹、瘙痒、头晕、头痛、腹泻及呕吐等不良反应，可予吸氧或湿敷硫酸镁等对症治疗。一般停用前列地尔后上述不良反应均能得到有效缓解，也未发现不良反应对原发疾病的影响[34-35]。

4 小结

综上所述，前列地尔具有舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集和促进红细胞变形等改善微循环的作用，同时也有稳定细胞膜、溶酶体膜和抑制炎症等保护细胞的作用。在CHD相关的诸多研究中显示，前列地尔可以较好地改善冠脉血流与患者预后，是CHD药物治疗中的一种有效选择。在长期临床实践中发现，对于那些不能进行 PCI和冠状动脉搭桥手术的老年患者，联合使用前列地尔，对于患者的症状、血液流变学、心电图ST段变化和心超左心室功能变化等方面均有所改善，且无明显不良反应。随着前列地尔相关研究的不断推进，未来可以期待前列地尔在CHD临床应用中发挥更大的作用。

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