水飞蓟宾治疗恶性肿瘤的研究进展

2017-03-14 23:12赵士菊
当代医药论丛 2017年20期
关键词:蓟宾水飞通路

赵士菊

(高唐县人民医院药剂科,山东 聊城 252800)

·综述·

水飞蓟宾治疗恶性肿瘤的研究进展

赵士菊

(高唐县人民医院药剂科,山东 聊城 252800)

水飞蓟宾是从水飞蓟种子中提取出来的活性成分,属于黄酮木脂类化合物。研究表明,水飞蓟宾具有抗炎、抗氧化、抗纤维化等药理学活性,在临床上主要被应用于治疗肝纤维化等肝损伤性疾病。近年来,有报道指出,水飞蓟宾可以分别靶向作用于恶性肿瘤细胞的增殖、能量代谢、血管生成和炎症反应等相关的信号通路,从而发挥抗肿瘤的作用。本文对近年来国内外学者所报道的关于用水飞蓟宾治疗恶性肿瘤的研究进展进行了总结和分析。

水飞蓟宾;抗肿瘤药物;药理作用

恶性肿瘤是目前临床上致死率最高的疾病之一。近年来,随着抗肿瘤领域技术的不断进步和新药研发速度的加快,恶性肿瘤患者的生存期逐渐延长。目前临床上治疗恶性肿瘤主要采用化疗与手术切除相结合的方法。然而,化疗药物严重的毒副作用以及肿瘤的转移仍严重影响着恶性肿瘤患者的生存质量和预后。因此,寻找到一种强效、低毒的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤研究领域的一大热门。水飞蓟,又被称为奶蓟,属于菊科草本植物,其全草含有黄酮类化合物及延胡索酸,是一种优良的护肝植物。水飞蓟宾是从水飞蓟种子中提取出的活性成分。研究表明,水飞蓟宾具有抗炎、抗氧化、抗纤维化等药理学活性。有学者指出,水飞蓟宾可以分别靶向作用于恶性肿瘤细胞增殖、能量代谢、血管生成和炎症反应等相关的信号通路,从而发挥抗肿瘤的作用。在本文中,笔者对关于水飞蓟宾的抗肿瘤作用机制和临床应用的研究进展进行了总结和分析。

1 水飞蓟宾的抗肿瘤作用机制

1.1 水飞蓟宾对恶性肿瘤细胞增殖的影响

快速增殖是恶性肿瘤细胞的主要特征之一,在恶性肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用[1]。

水飞蓟宾主要通过诱导恶性肿瘤细胞的凋亡和自噬等方式发挥抑制恶性肿瘤细胞增殖的作用。Jahanafrooz[2]等的研究资料表明:1)水飞蓟宾可通过抑制ERα信号通路的方式引起Caspase-6的表达上调,从而导致恶性肿瘤细胞的凋亡。2)水飞蓟宾可通过抑制Akt/mTOR和Erk表达的方式诱导MCF-7(人乳腺癌细胞)的凋亡和自噬。3)水飞蓟宾可通过下调CDK2和CDK4在肺癌细胞中的表达、调节Cyclins和CDKIs的表达水平等方式导致肺癌细胞发生G1期周期阻滞,从而发挥抗肿瘤的作用。Raina[4]等指出,水飞蓟宾可以在抑制结直肠癌细胞中PIK3CA/AKT/mTOR信号通路的同时激活MAP2K1/2-MAPK1/3信号通路,从而引起内质网的应激反应并抑制结直肠癌细胞摄取葡萄糖,进而引发结直肠癌细胞的自噬。

1.2 水飞蓟宾对恶性肿瘤细胞能量代谢的影响

为了满足快速增殖的需要,恶性肿瘤细胞需要进行一系列的代谢重编程。即使在氧气充足的情况下,恶性肿瘤细胞仍会采取糖酵解的方式供能。有研究指出[5],水飞蓟宾可促使恶性肿瘤细胞将其能量代谢方式向氧化磷酸化转换[5]。水飞蓟宾具有显著的抗氧化作用,可通过调节恶性肿瘤细胞能量代谢的方式发挥其抗肿瘤的作用。

1.3 水飞蓟宾对恶性肿瘤血管生成的影响

恶性肿瘤细胞的快速增殖需要大量的氧气及能量的供应。因此,恶性肿瘤细胞需要通过高表达VEGF、MMP、IL-8、TGF-β及整合素等血管生成相关因子的方式来促进恶性肿瘤病灶内微血管的生成。而恶性肿瘤病灶中大量的血管生成也是导致恶性肿瘤患者预后不良的重要因素之一。Deep[6]、Gangar SC[7]、Agarwal R[8]等通过体内外实验证实:1)水飞蓟宾可通过调控HIF-1α、 FASN和ACC的表达水平等方式减少恶性肿瘤病灶内血管的生成,抑制恶性肿瘤细胞的增殖。2)水飞蓟宾可通过下调小鼠体内VEGF、 VEGFR1、VEGFR2、 p-Akt和 HIF-1 等血管生成促进因子表达水平的方式抑制小鼠恶性肿瘤病灶内血管的生成,且未见任何毒副反应。3)水飞蓟宾可通过下调HIF-1、VEGF及eNOS表达水平的方式降低APC自发结直肠癌转基因小鼠小肠息肉部位微血管的密度,进而预防恶性肿瘤的发生[8]。

1.4 水飞蓟宾对恶性肿瘤转移的影响

恶性肿瘤转移的过程包含多个步骤。其中,恶性肿瘤细胞的上皮间质转化、细胞外基质(ECM)的纤维化及慢性炎症反应在恶性肿瘤转移的过程中起到了关键的作用。有研究指出,水飞蓟宾的抗肿瘤转移作用主要是通过抑制TGF-β2、EGFR、ZEB1等信号通路实现的。Bosch[9]等在临床研究中对应用水飞蓟宾进行治疗的两例NSCLC脑转移患者的预后情况进行长期监测发现,这两例患者应用水飞蓟宾进行治疗后,其肺癌脑转移灶的体积均显著缩小,其生存期均有所延长。Wu K等[10]在临床研究发现,水飞蓟宾可通过调控β-catenin/ZEB1信号通路的方式抑制膀胱癌荷瘤小鼠体内肿瘤体积的增长及肿瘤转移灶的形成,从而可有效地延长其生存期[10]。

1.5 水飞蓟宾对恶性肿瘤细胞炎症反应的影响

恶性肿瘤细胞及肿瘤微环境中的间质细胞可分泌大量的炎症因子,而由炎症因子所介导的炎性微环境在恶性肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。有研究指出,水飞蓟宾可通过靶向作用于恶性肿瘤细胞中ERK1/2、STAT1/3、NF-κB和EGFR等信号通路的方式调节TNFα、 IFNγ、COX2及iNOS等炎症因子的分泌,从而发挥其抗炎的作用。Tyagi A等[11]在临床研究中使用水飞蓟宾对来源于高转移性肺癌小鼠的肺上皮LM2细胞进行预处理后,使用TNF-α和IFN-γ刺激LM2细胞。研究结果显示,采用水飞蓟宾进行预处理的LM2细胞其炎症信号通路及炎症因子的表达水平均显著低于未经水飞蓟宾处理的细胞。

2 水飞蓟宾的临床应用

近年来,高效低毒的抗肿瘤药物水飞蓟宾引起了国内外学者的广泛关注。但有报道指出,由于水飞蓟宾的水溶性和脂溶性均较差,水飞蓟宾原料药在人体内的生物利用度不足5%。这严重限制了水飞蓟宾在抗肿瘤方面的应用。因此,各医药企业开始将对水飞蓟宾原料药结构的修饰及剂型的改造作为研制水飞蓟宾新药的 重点。由德国马博士大药厂生产的水飞蓟素胶囊就是通过复合水飞蓟宾和卵磷脂的方式来增加其脂溶性和生物利用度。此外,还有不少学者致力于将水飞蓟宾制备成为β-环糊精复合物或纳米制剂,以提高水飞蓟宾在人体内的生物利用度。笔者认为,随着关于水飞蓟宾的药理学研究的不断深入,高效低毒的抗肿瘤药物水飞蓟宾在临床上的应用前景将会越来越广阔。

[1] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next genera tion[J]. Cell, 2011(144): 646-674.

[2] Zheng N, Zhang P, Huang H, et al. ERα down-regulation plays a key role in silibinin-induced autophagy and apoptosis in hu man breast cancer MCF-7 cells[J]. J Pharmacol Sci, 2015, 128(3):97-107.

[3] Mateen S, Tyagi A, Agarwal C, et al. Silibinin inhibits human nonsmall cell lung cancer cell growth through cell-cycle arre st by modulating expression and function of key cell-cycle regulators[J]. Mol Carcinog. 2010, 49(3):247-258.

[4] Raina K, Agarwal C, Wadhwa R, et al. Energy deprivation by sili binin in colorectal cancer cells: a double-edged sword target ing both apoptotic and autophagic machineries[J]. Autophagy.2013, 9(5):697-713.

[5] Serviddio G, Bellanti F, Giudetti AM, et al. A silybin-phosphol ipid complex prevents mitochondrial dysfunction in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis[J]. J Pharmacol Exp Th er. 2010, 332(3):922-932.

[6] Deep G, Kumar R, Nambiar DK, et al. Silibinin inhibits hypoxia-induced HIF-1α-mediated signaling, angiogenesis and lipog enesis in prostate cancer cells: In vitro evidence and in vivo functional imaging and metabolomics[J]. Mol Carcinog. 2017,56(3):833-848.

[7] Deep G, Gangar SC, Rajamanickam S,et al. Angiopreventive effic acy of pure flavonolignans from milk thistle extract against prostate cancer: targeting VEGF-VEGFR signaling[J]. PLoS One.2012, 7(4):e34630.

[8] Deep G, Agarwal R. Targeting tumor microenvironment with sil ibinin: promise and potential for a translational cancer chemo preventive strategy[J]. Curr Cancer Drug Targets. 2013, 13(5):486-499.

[9] Bosch-Barrera J, Sais E, Cañete N, et al. Response of brain me tastasis from lung cancer patients to an oral nutraceutical pr oduct containing silibinin[J]. Oncotarget. 2016, 7(22):32006-320014.

[10] Wu K, Ning Z, Zeng J, et al. Silibinin inhibits β-catenin/ZEB1 signaling and suppresses bladder cancer metastasis via dualblocking epithelial-mesenchymal transition and stemness[J].Cell Signal. 2013, 25(12):2625-2633.

[11] Tyagi A, Agarwal C, Dwyer-Nield LD, et al. Silibinin modulates TNF-α and IFN-γ mediated signaling to regulate COX2 and iNOS expression in tumorigenic mouse lung epithelial LM2 ce lls[J]. Mol Carcinog. 2012, 51(10):832-842.

R979.1

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2095-7629-(2017)20-0035-02

赵士菊,女,1972年出生,主管药师,主要从事肿瘤药理学方向的研究工作,E-mail: gtchqj@126.com

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