替格瑞洛联合替罗非班在ST段抬高型心肌梗死糖尿病患者急诊PCI术中的应用和安全性

张健发 于雁飞 黄 定

(武警边防部队总医院心内科，广东 深圳 518518)

·心、脑血管及代谢性疾病·

替格瑞洛联合替罗非班在ST段抬高型心肌梗死糖尿病患者急诊PCI术中的应用和安全性

张健发 于雁飞 黄 定1

(武警边防部队总医院心内科，广东 深圳 518518)

目的 探讨替格瑞洛联合替罗非班在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)糖尿病患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术中的临床疗效和安全性。方法 将186例STEMI合并2型糖尿病患者随机分为对照组、替格瑞洛组、联合药物组，比较3组用药前及用药后24 h血小板聚集率的变化，PCI术后即刻冠脉血流TIMI分级、矫正TIMI计帧(CTFC)、心肌染色分级(MBG)、术后90 d心脏超声指标、主要不良心脏事件(MACE)及出血并发症。结果 用药24 h后联合药物组血小板聚集率较对照组与替格瑞洛组明显下降(P<0.05)；联合药物组即刻冠脉血流TIMI分级、CTFC、MBG较对照组、替格瑞洛组明显改善(P均<0.05)；与对照组、替格瑞洛组比较，联合药物组术后90 d的左室射血分数(LVEF)、心脏指数(CI)、每搏指数(SVI)增加，左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)减少(均P<0.05)；联合药物组90 d内主要不良心血管事件明显减少(P<0.05)，出血并发症无明显变化(P>0.05)。结论 STEMI合并糖尿病患者PCI术中联合应用替格瑞洛与替罗非班可明显降低血小板聚集功能，提高即刻冠脉血流和心肌微循环水平，改善心功能，减少主要不良心血管事件的发生，且不增加出血风险，具有较好的临床疗效和安全性。

替罗非班；替格瑞洛；ST段抬高型心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗(PCI)；糖尿病；血小板聚集率

急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前治疗ST段抬高心肌梗死(STEMI) 的主要手段，但术后慢血流、无复流引发的心肌灌注不足现象并不少见。糖尿病合并急性心肌梗死(AMI)患者PCI术后慢血流、无复流事件的发生率显著增高，为糖尿病患者心血管事件增加的主要原因之一〔1〕。冠状动脉无复流与PCI术后的不良事件直接相关，而强化抗血小板药物治疗可以降低无复流的发生。血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂用于AMI患者PCI中可以提高冠状动脉血流和心肌灌注水平，明显改善预后〔2〕。替格瑞洛是一种强效的血小板P2Y12受体拮抗剂，对ADP诱导的血小板活化与聚集具有明显的抑制作用〔3〕。本研究主要观察和评价STEMI伴糖尿病患者急诊PCI术中联合应用替格瑞洛与替罗非班的近期临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年11月至2016年2月住院且行急诊PCI术的STEMI合并2型糖尿病的186例患者，男96例，女90例，平均年龄(56.5±10.1)岁，随机分为对照组60例，替格瑞洛组64例，替格瑞洛与替罗非班联合药物组62例。入选标准：(1)STEMI符合最新美国ACC/AHA以及WHO诊断标准，并有急诊PCI术指征〔4〕，冠脉梗死相关血管TIMI血流0级；(2)参照美国糖尿病协会诊断标准确诊为2型糖尿病；(3)知情并同意行急诊PCI术。排除标准：(1)年龄大于75岁；(2)心源性休克者；(3)已行药物溶栓治疗；(4)有心肌梗死病史或曾行冠状动脉血运重建术；(5)近期有出血性疾病史；(6)12个月内有缺血性脑卒中或脑出血史；(7)严重肝肾功能不全；(8)替罗非班或替格瑞洛使用禁忌。各组年龄、性别、血脂、血糖、病变血管数量及罪犯血管等基础资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 所有三组患者术前均给予拜阿司匹林300 mg嚼服，普通肝素100 μg/kg静推，其他药物如美托洛尔、硝酸酯类、他汀类调脂药按常规使用。对照组术前予氯吡格雷片(波立维，法国赛诺菲公司)300 mg嚼服。替格瑞洛组(倍林达，英国阿斯利康公司)均给予负荷剂量替格瑞洛180 mg嚼服，术后替格瑞洛维持剂量为90 mg 2次/d、阿司匹林100 mg/d。联合药物组在替格瑞洛组基础上加用替罗非班注射液(欣维宁，武汉远大制药公司)，术前用替罗非班负荷量10 μg/kg，在3 min内推注完毕，梗死相关血管(IRA)开通前指引导管予100 μg推注，后24 h内以0.15 μg·kg-1·min-1的速率维持静脉滴注。所有患者术后给予雷贝拉唑20 mg口服，1次/d。

穿刺桡动脉或股动脉建立通路，成功后经动脉鞘管给予普通肝素3 000 IU，标准体位投射冠脉造影后记录IRA。行PCI术前，按100 IU/kg给予基础普通肝素，超过1 h按照1 000 IU继续追加。指引导丝通过罪犯血管狭窄病变后，根据血管直径选择相应球囊扩张病变处，或用抽吸导管反复抽吸血栓，根据IRA直径选择并植入支架，统计术中患者TIMI3级、慢血流以及无复流等发生率。术后6 h给予低分子肝素连续抗凝7 d，住院期间记录患者出血事件。

1.3 观察指标

1.3.1 血小板聚集率的测定 PCI术前及治疗后24 h测定血小板聚集率，抽取静脉血进行离心处理，以5 μmol/L ADP作为诱导剂，使用普利生(PECIL)LBY-NJ血小板仪进测定血小板聚集率。

1.3.2 冠脉血流和心肌微循环的评价 (1)冠脉血流采用TIMI和CTFC评价：IRA支架植入术后立刻进行TIMI血流分级，CTFC通常以冠脉分支血流作为末梢界标，使用GEMS图像分析采集系统获取造影实时图像，按实测帧数转换成标准TIMI帧数。(2)心肌微循环灌注采用MBG分级评价〔5〕：支架植入术后即刻造影，选择右前斜位加足位为投射角度，完全显示IRA供应的全部心肌，持续造影至冠状静脉窦完全显影为止。

1.3.3 超声心动图评价心功能 PCI术后90 d采用Philips IE33心脏彩色超声显像仪检测患者各项指标评价心功能，主要包括左心室射血分数(LVEF)、心脏指数(CI)、每搏指数(SVI)、左室舒张末期内径(LVEDD)以及左室收缩末期内径(LVESD)。

1.3.4 出血并发症以及主要不良心脏事件(MACE)的评价 出血并发症采用出血学术研究联合会统一的出血标准定义〔6〕。90 d内主要包括再发AMI、缺血诱导的靶血管血运重建治疗(TVR)及心源性猝死。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0软件，计量资料组间比较采用t检验，计数资料χ2检验。

2 结 果

2.1 各组治疗前后血小板聚集率及PCI术后即刻冠脉血流、心肌微循环比较 血小板聚集率：治疗前三组差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗24 h后，替格瑞洛组较对照组血小板聚集率明显下降(t=5.54，P<0.05)，联合药物组分别与对照组和替格瑞洛组比较有明显下降(t=9.05、5.17，均P<0.05)。

术后即刻冠脉血流指标比较：替格瑞洛组较对照组术后即刻冠脉TIMI血流、CTFC均有明显差异(t=4.29、5.21，均P<0.05)，联合药物组较替格瑞洛组2项指标均有明显改善(t=4.12、3.69，均P<0.05)。术后心肌微循环灌注MBG分级评价：联合药物组、替格瑞洛组分别较对照组有明显差异(t=4.56、6.96，均P<0.05)，联合用药组较替格瑞洛组进一步改善(t=5.58，P<0.05)。见表1。

2.2 术后心脏超声指标的比较 术后90 d联合药物组与对照组、替格瑞洛组比较，LVEF(t=5.39、3.86)、CI(t=4.96、3.87)、SVI(t=5.08、4.66)增加，而LVEDD(t=4.08、3.53)、LVESD(t=6.98、5.56)减少(均P<0.05)。见表2。

表1 各组治疗前后血小板聚集率及PCI术后即刻冠脉血流及心肌微循环比较±s)

与对照组比较：1)P<0.05；与替格瑞洛组比较：2)P<0.05；下表同

表2 各组PCI术后 90 d 心脏超声指标的比较

2.3 出血并发症以及MACE发生情况评价 治疗期间3组均未发生明显的血小板减少及严重的大出血并发症，对照组、替格瑞洛组、联合药物组MACE发生率分别为8.3%(5例)、9.3%(6例)、8.0%(5例)，差异无统计学意义(P>0.05)。3组90 d内MACE发生情况：对照组共发生17例(28.3%)，其中AMI 6 例(10.0%)，TVR 9例(15.0%)，心源性猝死2例(3.3%)；替格瑞洛组共发生12例(18.75%)，其中AMI 5例(7.8%)，TVR 5例(7.8%)，心源性猝死2例(3.1%)；联合药物组共发生5例(8.06%)，其中AMI 1例(1.6%)，TVR 3例(4.8%)，心源性猝死 1例(1.6%)；联合药物组MACE的发生率与替格瑞洛组、对照组相比明显减少(χ2=5.64，7.32，均P<0.05)。

3 讨 论

STEMI患者行急诊PCI术后IRA病变处受到机械挤压血栓脱落可以导致远端小冠脉的痉挛或栓塞，形成血流障碍，造成慢血流或无复流，此现象在糖尿病患者中尤为显著，严重影响患者预后〔7〕。抽吸技术可以减少PCI术中IRA血栓的负荷，可降低部分的慢血流和无复流的发生，改善心肌再灌注〔8〕，但如何进一步减少慢血流的发生，提高心肌灌注水平，改善糖尿病患者的PCI术的预后是目前临床亟待解决的问题。冠心病合并糖尿病的患者中血小板高活力状态比例要远高于非合并糖尿病患者〔9〕，而微血管血栓栓塞可能是直接PCI术后慢血流发生的原因之一，因此强化抗血小板药物降低血小板聚集功能可能进一步减少PCI术后慢血流的发生。

替格瑞洛为新型的血小板P2Y12受体拮抗剂，其不经过肝脏CYP 450酶的途径代谢，可以直接快速强效地抑制ADP介导的血小板聚集。ON-SET/OFF-SET研究显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，替格瑞洛的主要优势表现在：(1)直接发挥作用，起效速度快，更加快速地抑制血小板的聚集；替格瑞洛不受CYP2C19基因代谢的影响，作用更强更一致；(2)其是可逆性结合，停药后较氯吡格雷更快地失去效应且在停药后循环中所有的血小板均可恢复功能，可逆性P2Y12抑制剂较不可逆抑制剂具有更宽的治疗窗口，提示可逆性P2Y12抑制剂有更好的安全性平衡〔10～13〕。替罗非班为一种新型的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，可以防止纤维蛋白原、血小板凝集因子与激活的血小板结合，具有强效的抗血小板作用。多项研究显示，对于急性冠脉综合征患者行PCI应用替罗非班可有效降低再次非致死性心梗和冠脉靶血管血运重建等事件的发生率〔14，15〕。

本研究结果显示，糖尿病STEMI患者PCI术中应用常规治疗剂量的替格瑞洛与氯吡格雷后，替格瑞洛治疗开始就显示更强效的抗血小板聚集作用。PCI术中联合使用替格瑞洛与替罗非班，使抑制血小板的作用进一步加强，同时对冠脉的血流和心肌灌注都显示更强的保护作用，提高了急诊PCI术后冠脉血流和心肌灌注水平，降低了慢血流和无复流的发生率，联合药物组有效地降低了支架内血栓的形成，不良心血管事件发生率明显降低，同时联合药物抗血小板治疗与单独抗血小板治疗相比并不增加出血事件的风险。因此，联合应用替格瑞洛与替罗非班可进一步缩短达到有效抑制血小板的聚集时间，同时抑制血小板引发的血管内皮细胞和心肌细胞的损伤，减少慢血流的发生，有效提高再灌注水平。由于替罗非班的半衰期较短，停药后3～5 h后作用消失，血小板功能即可恢复〔16，17〕，利于临床的药物调整，一旦发现患者出现出血症状，及时停用药物，可防止出血进一步加剧。

笔者认为，针对无复流现象发生的机制，STEMI合并糖尿病患者单一的抗血小板药物无法达到较好的效果，需采用综合抗血小板的预防治疗措施。本临床研究通过在STEMI的糖尿病患者中联合使用替罗非班和替格瑞洛，结果证明其能有效地抑制血小板聚集，减少血管内血小板血栓的形成，改善患者PCI术后的预后，不增加出血发生率，具有良好的临床效果和安全性。但鉴于本研究患者数量有限且仅进行了短期的临床随访，替格瑞洛与替罗非班双联抗血小板的安全性和有效性还有待进一步观察。

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〔2016-09-02修回〕

(编辑 郭 菁)

The effect and safty of tirofiban combination with ticagrelor on diabetics with STEMI patients during emergency PCI

ZHANG Jian-Fa, YU Yan-Fei, HUANG Ding.

Department of Cardiology, Frontier Defense Force Gen Hospital of Armed Police, Shenzhen 518518，Guangdong，China

Objective To evaluate effect and safty of tirofiban combination with ticagrelor on diabetics with ST segment elevation myocardial infarction(STEMI) patients during emergency PCI.Methods 186 STEMI with diabetics patients who received PCI were randomly divided into tirofiban (control), ticagrelor, and combination groups. The platelet aggregation rate, instant coronary TIMI grade, corrected TIMI frame count (CTFC), echocardiography, major adverse cardiac events(MACE) and hemorrhage event within 90 days after PCI were analyzed among the three groups.Results Platelet aggregation rate was decreased in combination group than that of control and tirofiban treatment groups(P<0.05). Coronary flow velocity CTFC, myocardial microcirculation perfusion MBG were improved in combination group than those of control and tirofiban treatment groups(P<0.05). There were significant changes for the TIMI grade and CTFC in combination treatment group (P<0.05). 90 days later, compared with those of other two groups, left ventricular ejection fraction (LVEF), cardiac index (CI), stroke volume index (SVI) were significantly increased, left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular end systolic diameter were decreased (LVESD) (P<0.05).The incidence of MACE were decreased in combination treatment group compared with those of control group(P<0.05).Conclusions Ticagrelor combination with tirofiban during PCI in diabetics patients with acute STEMI could play a synergistic protective effect of drugs and non-increasing bleeding risk.

Tirofiban;Ticagrelor; ST-segment elevation myocardial infarction; PCI; Diabetics; Platelet aggregation rate

国家自然科学基金项目(8126041)；新疆维吾尔自治区科技支疆项目(2013911111)

张健发(1973-)，男，主任医师，博士，主要从事冠心病临床和基础研究。

R816.2

A

1005-9202(2017)05-1098-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.026

1 新疆医科大学第一附属医院心内科