肾素-血管紧张素系统抑制剂对老年高血压患者胱抑素C水平的影响

刘振良 刘海燕

(中国核工业部416医院心内科，四川 成都 610051)

肾素-血管紧张素系统抑制剂对老年高血压患者胱抑素C水平的影响

刘振良 刘海燕1

(中国核工业部416医院心内科，四川 成都 610051)

目的 探讨肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂对尿素、肌酐正常而胱抑素C升高的老年高血压患者肾功能的影响。方法 将240例尿素、肌酐正常而胱抑素C升高的老年高血压患者随机分为RAS抑制剂降压组120例和非RAS抑制剂降压组120例，观察两年两组患者肾功能变化。结果 在血压控制达标时，RAS抑制剂降压组胱抑素C明显降低(P<0.05)；非RAS抑制剂降压组胱抑素C变化不明显(P>0.05)。结论 RAS抑制剂对尿素、肌酐正常而胱抑素C升高的这类老年高血压患者肾功能的有保护作用，胱抑素C可指导老年高血压患者用药的选择。

胱抑素C；高血压；肾素-血管紧张素系统

老年高血压患者经过有效降压治疗能显著减少心血管病发生率和病死率。本文通过检测高血压患者的血清胱抑素C有助于发现尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)正常的老年高血压患者早期肾功能损害，及早选用肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂有利于延缓肾功能损害。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我院2009年5月门诊及住院的收治的BUN、Cr正常而胱抑素C升高的老年高血压患者，随机分RAS抑制剂降压组120例〔根据血压可加利尿剂或钙离子拮抗剂(CCB)或β-受体阻断剂〕作为治疗组和非RAS抑制剂降压组120例，患者服除RAS抑制剂的其他降压药(包括利尿剂、CCB、β-受体阻断剂，或联合或单种)作为对照组。两组病例年龄、性别、合并糖尿病、高脂血症、 吸烟、饮酒等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者的基线特征〔n(%)，n=120〕

1.2 纳入和排除标准 高血压诊断标准：根据《中国高血压诊断与防治指南2010》参考标准〔1〕：①年龄≥65岁；②在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；③患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然<140/90 mmHg，也诊断为高血压。排除标准：①继发性高血压;②血清Cr≥1.17 mg/dl(104 μmol/L)，BUN≤8.3 mmol/L；③孕妇和哺乳期妇女；④高血钾(>5.5 mmol/L)；⑤双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉狭窄伴孤立肾患者；⑥RAS 抑制药物过敏。

1.3 方法 观察指标：胱抑素C、Cr、BUN、估算的肾小球滤过率(eGFR)。测定设备：全自动生化测定仪Beckman Coulter Au2700。胱抑素C、Cr、BUN检测试剂盒：北京九强生物技术有限责任公司。所有病例均随访72个月作为试验结束点。

1.4 统计学方法 采用SPSS10.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1 两组血压情况 两组血压在基线及结束时相比较，均无统计学意义(P>0.05)，但是每组血压在结束时与基线血压相比有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 两组肾功能 基线时两组胱抑素C、 Cr、BUN、eGFR比较无统计学意义(P>0.05)，但是在结束时，治疗组胱抑素C明显低于对照组(P<0.05)，而Cr、BUN、eGFR比较无统计学意义(P>0.05)；在结束时，治疗组胱抑素C与基线时相比，明显降低(P<0.05)，对照组胱抑素C与基线时相比无统计学意义(P>0.05)，而两组Cr、BUN、eGFR在结束时与基线时相比变化不明显(P>0.05)。见表3。

表2 两组血压情况

与基线比较：1)P<0.05

表3 两组肾功能比较

与对照组比较：1)P<0.05；与本组基线时比较：2)P<0.05

3 讨 论

高血压是以血压升高为主要临床表现的一组综合征〔2〕，是多种心脑血管疾病的重要病因及危险因素之一。胱抑素C可加重影响心脏、肾脏和脑等重要器官的结构与功能。在临床实践中，BUN、Cr正常而胱抑素C升高的这类特殊的老年高血压患者在高血压人群中占相当一部分人群，具体多少未见相关报道。本研究表明RAS抑制剂对这部分高血压患者可降低升高的胱抑素C,从而实现肾功能的保护。而老年高血压有以下特点：①收缩压与舒张压相差较大；②血压波动大，容易发生体位性低血压；③并发症与合并疾病多。容易引起心、脑、肾的并发症，如肾功能不全、心绞痛、心肌梗死及脑卒中等。因此，老年高血压患者在用药治疗时，必须严格遵照医嘱或在医生的指导下正确用药。这样才能更好地发挥药物的治疗作用，达到既有效地控制血压稳定又减少并发症的目的。本研究表明胱抑素C可指导老年高血压的用药。

首先，胱抑素C是胱氨酸蛋白酶的一种抑制剂,是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员之一。由于胱抑素C基因属“管家基因”，能在几乎所有的有核细胞表达，无组织学特异性，故机体胱抑素C产生率相当恒定，不受年龄、性别、饮食、炎症等因素的影响〔3〕。胱抑素C是近年发现的一种反映肾小球滤过功能变化的内源性标志物，不受年龄、性别、肌肉量、饮食、炎症、胆红素、溶血、肿瘤及甘油三酯等因素的影响〔4〕。血清中的胱抑素C几乎全部由肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，可以理想反映GFR，是早期肾功能受损的标志物。肾脏是其唯一的滤过和代谢器官〔5〕。胱抑素C生成率稳定〔6〕，当肾小球出现轻微损伤时血清胱抑素C可升高，且随着病情的加重而逐渐升高，反映GFR的水平较Cr、BUN为好，是反映GFR理想的内源性标志物，是评价肾功能的重要指标。通过检测高血压患者的血清胱抑素C有助于发现血清Cr、BUN正常的早期肾功能损害。近年来国内外研究发现胱抑素C随着肾病严重程度加重水平逐渐升高，可用于肾病分期和判断疾病预后，尤其对早期肾损害较为敏感，尤其对于老年人而言，GFR和肌肉量随着年龄的增长而逐渐衰退，而胱抑素C不为之改变。所以它对于老年人，肾组织损伤的早期诊断非常有优势〔7〕。2004年美国食品药品管理局批准将它作为检测肾功能的指标之一。在尿素和肌酐都正常的情况下，血清胱抑素C的升高可视为高血压病的早期肾损害。胱抑素C作为反映肾小球滤过功能的内源性标志物〔8〕，有着其他标志物不可比拟的特点，胱抑素C在检测GFR方面具有较BUN、Cr更高的敏感度与特异度。

其次，目前临床评价肾功能受损的指标有尿白蛋白排泄率(UAER)、BUN、血清Cr、尿微量白蛋白(mAlb)、内生肌酐清除率(Ccr)、和eGFR。UAER可用来检测高血压及糖尿病等疾病的早期肾损伤，但UAER昼夜存在不同，也容易受留取标本不严格、尿路感染、运动等因素的干扰。而BUN和Cr由于肾脏有强大的代偿功能，早期肾功能受损时这些指标可不升高。mAlb是目前公认诊断肾脏早期损害的灵敏指标，但单独检测尿mAlb易受尿路感染、经期、运动及血压等因素的影响。Ccr是目前临床上常用的评估肾小球滤过率(GFR)的指标，但由于近端肾小管的排泌功能，血Cr水平明显上升时，尿Cr水平也会增高，Ccr往往会过高估算GFR。因此Ccr并不能准确反映GFR。eGFR是临床用于反映肾功能最重要的指标,易受Ccr的影响。外源性标志物测定肾清除率的方法被视为GFR评定，但其测定方法有许多不足，首先是实验操作繁琐，其次是放射性核素标记的物质涉及放射暴露问题。测定需特殊仪器设备，加之受年龄、性别和体表面积的影响，尤其无法实现危重症患者检测的及时性，且费用昂贵，从而限制其在临床的应用。

再次，高血压肾功能损伤起病隐匿，肾功能损害的较早期，肾脏一般无明显的结构和功能改变，没有或极少有临床症状和体征，Cr、BUN值正常，尿常规检查蛋白质阴性，但如果用比较敏感的检查手段仍能发现一些异常，提示肾小球、肾小管功能已有减退。早期通过肾小球高压力和高灌注造成的肾组织损伤，肾组织中细胞外基质的积聚及细胞因子也参与高血压所致的肾损害；另外肾小动脉对高血压反应十分敏感，容易产生肾细小动脉硬化，导致肾小管及肾小球功能慢性损害，肾功能的损害又可加重高血压，高血压又可引导肾小球硬化和间质纤维化的发生；最后，高血压患者的肾血液循环和肾脏局部的RAS过度激活，可加速肾小球动脉和小叶间动脉的硬化并发生玻璃样变性，引起肾实质缺血、萎缩、纤维化和坏死，导致慢性肾功能不全；而肾功能损害的加重，高血压的严重程度和难治程度也加重，二者互为因果，形成恶性循环〔9〕，但高血压对肾脏的损害有一个持久、缓进的过程，高血压-肾小动脉硬化症-慢性肾功能不全，是一个比较漫长的过程，故对早期肾功能损害作出诊断并加以治疗非常重要。因高血压肾损害导致的终末期肾病呈逐年上升的趋势，最终导致尿毒症或肾衰竭的发生。因此，肾损害的早期诊断和治疗是防止肾损害的关键。既然高血压肾病对患者的生存质量构成了严重威胁，那么早期发现疾病，并制定科学有效的治疗方案，是阻止疾病进展的关键。本研究表明在老年高血压患者的Cr、BUN值尚正常时，血清胱抑素C水平已明显升高，提示存在早期肾损害。此时用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI/ARB)对早期应用能有效控制血压，还能降低血清胱抑素C水平，提高GFR，延缓肾功能损害，提示其具有降压外效应。ACEI/ARB主要分别通过抑制血管紧张素Ⅱ和拮抗血管紧张素Ⅱ1型受体达到降压作用，同时能选择性扩张肾小球的出球小动脉，降低肾小球毛细血管压，减少了蛋白滤过，还能防止肾小球基底膜负电荷的丧失，保持肾小球基底膜结构的完整性，降低其通透性，减少蛋白的排泄，改善肾功能。高血压患者肾血管阻力升高，血流量下降，肾小球压力增高，球内高压导致肾小球脏层上皮细胞损伤，基底膜通透性增加，引起蛋白尿的产生〔10〕。ACEI/ARB能有效地逆转已损害的肾功能,能有效地降低血清胱抑素C，改善肾脏微循环，改善肾血管重构，有效地提高GFR，减少蛋白尿，保护肾功能。

胱抑素C与心血管疾病的关系相当复杂，还需要更深入地研究，以进一步明确其作用机制，既有肾性作用，又有非肾性作用，胱抑素C能最早反映早期肾损害。很重要的是，这个时期的肾功能改变可以逆转。一旦发生持续性蛋白尿则病情不可逆转，往往呈进行性发展直至发生终末期肾衰竭。所以，治疗该类患者首先选择既能降压又能保护肾脏的RAS抑制剂降压药物。胱抑素C被用于肾小球渗透率的检测中作用显著。近年来在高血压肾病患者诊断中也发挥了重要价值，具有非常重要的临床意义，是至今基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质，是新近发展起来评估肾功能的一种敏感性好、特异性高的指标〔11〕。胱抑素C非肾性作用：促进高血压、冠心病、心力衰竭的发生，具体机制不明〔12～15〕。胱抑素C是心血管事件的一个新的标志物，根据胱抑素C测得的GFR在预测心血管事件方面超过估算的GFR〔16,17〕。尽管对胱抑素C的确切生理功能了解不多，近年来研究发现胱抑素C参与了心血管系统诸多的病理、生理过程，胱抑素C与动脉粥样硬化包括高血压、冠心病以及外周动脉疾病等的发生和发展及预后密切相关。这种相关性反映了胱抑素C生物学作用的非肾性方面。它的作用机制涉及抗炎、抑制酶原与激素前体的活性等，而且由于它产生的恒定性有可能在某些心血管疾病中成为诊断与检测的分子指标，指导高血压药物的选择，反映冠脉斑块不稳定，是冠心病干预的新靶点，为开发心血管药物提供了新思路。综上,胱抑素C是一种较理想的评价肾功能早期损害的指标，它的敏感性、稳定性及特异性使它有很大的应用前景。

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〔2015-12-21修回〕

(编辑 曹梦园)

刘振良(1970-)，男，硕士，副主任医师，主要从事心血管疾病研究。

R544.1

A

1005-9202(2017)05-1129-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.040

1 酒泉市瓜州县琐阳城镇中心卫生院