α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效及对氧化应激和炎症反应的影响

牟 健 陈 艳 周 芳 周 晶 李 文

(西安医学院第一附属医院内分泌科，陕西 西安 710077)

α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效及对氧化应激和炎症反应的影响

牟 健 陈 艳 周 芳1周 晶2李 文3

(西安医学院第一附属医院内分泌科，陕西 西安 710077)

目的 探讨α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效及对氧化应激和炎症反应的影响。方法 糖尿病周围神经病变患者100例，以随机抽样方法分为对照组和观察组各50例，分别在常规血糖控制基础上给予甲钴胺单用和与α-硫辛酸联用治疗；比较两组患者治疗前后多伦多临床系统评分(TCSS)、总体症状评分(TSS)、运动神经传导速度、感觉神经传导速度、超氧化物歧化酶(SOD)水平、丙二醛(MDA)水平、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，SF-36评分及不良反应发生率。结果 观察组治疗后TCSS评分和TSS评分均显著低于对照组(P<0.05)；观察组治疗后运动和感觉神经传导速度均加快，且显著快于对照组(P<0.05)；观察组降低，且治疗后SOD水平升高，且显著高于对照组(P<0.05)；观察组患者治疗后MDA和hs-CRP水平均降低，且显著低于对照组(P<0.05)；观察组患者治疗后SF-36评分升高，且显著高于对照组(P<0.05)；同时两组患者不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论 α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变可有效减轻临床症状体征，改善神经传导功能，调节氧化应激水平，降低炎症反应程度，有助于提高日常生活质量。

α-硫辛酸；甲钴胺；糖尿病周围神经病变；氧化应激；炎症反应

周围神经病变是糖尿病常见并发症之一，发病率可达75%～85%〔1〕；糖尿病周围神经病变病情多为不可逆性，如不及时治疗可进展形成足部溃疡及坏疽，威胁生命安全〔2〕。目前临床并无特效治疗方案，甲钴胺是目前糖尿病周围神经病变的常用治疗药物之一，具有良好神经营养作用。氧化应激损伤在其病情发生发展过程中发挥着重要作用，被认为是导致多种慢性并发症发生的共同机制，故以α-硫辛酸为代表的抗氧化药物治疗开始被广泛用于糖尿病周围神经病变患者〔3〕，并取得令人满意疗效。本研究旨在探讨α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效及对氧化应激和炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1 对象 选取我院2014年3月至2016年3月收治糖尿病周围神经病变患者100例，纳入标准：①所选患者均符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》诊断标准〔4〕；②糖化血红蛋白(HbA1c)水平>7%，多伦多临床系统评分(TCSS)>5分；③年龄18～66岁；④研究方案经医院伦理委员会批准；⑤患者及家属知情同意。排除标准：①其他原因导致神经病变者；②动静脉血管性病变者；③恶性肿瘤者；④严重脏器功能不全者；⑤严重感染者；⑥精神系统疾病者；⑦妊娠哺乳期女性者；⑧研究药物过敏者；⑨临床资料不全者。采用随机抽样方法分为对照组和观察组各50例，对照组男32例，女18例，年龄43～65岁，平均(57.43±4.88)岁，病程5～14年，平均(8.47±1.69)年，平均HbA1c水平为(10.32±2.65)%；观察组男30例，女20例，年龄45～65岁，平均(57.60±4.93)岁，病程5～15年，平均(8.52±1.73)年，平均HbA1c水平为(10.41±2.78)%。两组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均给予胰岛素强化干预，即饮食控制、运动疗法、口服降糖及胰岛素注射，维持空腹血糖(FPG)为4.5～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)为6.0～10.0 mmol/L；对照组患者给予甲钴胺注射液(石药集团欧意药业有限公司生产，规格1 ml∶0.5 mg，国药准字H20055382)静脉滴注单用治疗，0.5 mg/次，1次/d；观察组在此基础上与α-硫辛酸(江苏神龙药业有限公司生产，规格12 ml：0.3 g，国药准字H20059737)联用治疗，0.6 g/次，1次/d；两组患者治疗时间均为4 w。

1.3 观察指标 ①临床病情评价采用SYDNEY 研究神经病变主觉症状问卷评分(TSS)和TCSS评分；其中TSS评分包括严重程度(无、轻度、中度及重度)和发生频率(偶尔、经常及几乎持续)TCSS评分包括神经症状、神经反射及感觉功能3部分，两者分值越高提示病情越严重〔5〕。②神经传导速度检测采用上海诺诚电气股份有限公司生产NeuroCare-D 肌电图与诱发电位仪，包括运动神经(正中神经和胫神经)和感觉神经(正中神经、腓总神经及腓肠神经)。③氧化应激指标水平包括丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)，采用硫代巴比妥酸法检测MDA，采用黄嘌呤氧化酶法检测SOD，试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司。④炎症反应指标为超敏C反应蛋白(hs-CRP)，采用免疫比浊法，试剂盒由上海信裕生物科技有限公司提供。⑤日常生活质量评价采用SF-36评分〔6〕，分值越高提示生活质量越佳。⑥记录治疗期间食欲不振、恶心呕吐、腹泻及皮疹发生例数以及计算其发生率。

1.4 统计学分析 采用SPSS20.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1 TCSS评分和TSS评分比较 两组治疗前TCSS评分和TSS评分无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后TCSS评分和TSS评分比较，分，n=50)

与治疗前比较：1)P<0.05;下表同

2.2 两组神经传导速度比较 两组治疗前运动神经和感觉神经传导速度无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组均加快,且观察组快于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组氧化应激和炎症反应指标比较 两组治疗前SOD、MDA及hs-CRP水平无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组均优于治疗前，且观察组均优于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗前后运动神经传导速度比较±s,m/s,n=50)

表3 两组治疗前后氧化应激和炎症反应指标水平比较±s，n=50)

2.4 两组SF-36评分比较 两组治疗前SF-36评分比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组SF-36评分均高于治疗前且观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后SF-36评分比较

2.5 不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率分别为10.00%(食欲不振2例，恶心呕吐1例，腹泻1例，皮疹1例)，对照组不良反应发生率分别为14.00%(食欲不振3例，恶心呕吐2例，腹泻2例)，两组不良反应发生率无统计学意义(χ2=1.745，P>0.05)。

3 讨 论

目前国内外学者对于糖尿病周围神经病变发病机制尚未彻底阐明，而氧化应激作为糖尿病微血管并发症发生基础这一假说已被广泛认可。糖尿病患者机体多处于异常氧化应激状态，可对生长因子及相关细胞凋亡通路进行激活，干扰葡萄糖代谢过程，导致大量蛋白质堆积于细胞内，降低突触间递质和生长因子水平；而这一作用可上调核因子MAP Kinase和JNKs活性，最终导致多种糖尿病慢性并发症出现〔7〕。已有研究显示，单纯血糖控制无法缓解糖尿病周围神经病变症状体征，也不能延缓病情进展〔8〕。

甲钴胺属于维生素B12甲基化活性制剂，主要通过激活损伤神经轴突再生修复进程，提高髓鞘脂质和乙酰胆碱合成水平而发挥神经营养作用。目前大量临床研究显示，甲钴胺单用于糖尿病周围神经病变患者临床治疗仅能部分缓解症状体征，难以阻断病情进展，长期应用易产生多种不良反应，临床治疗依从性和耐受性较差〔9,10〕。

近年来临床及实验报道显示，抗氧化酶可消除氧化应激反应诱发过量氧自由基和过氧化物，在延缓或阻断糖尿病周围神经病变发生发展方面效果确切〔11〕，而α-硫辛酸是目前已知抗氧化功能最强药物类型之一，其用于糖尿病周围神经病变治疗主要机制包括〔12,13〕：①进入人体后形成DHLA，而这一转化过程能够有效刺激多种抗氧剂代谢循环，形成抗氧化物质再生循环，进而维持机体高抗氧化水平；②可通过改善机体局部血液循环水平，增加神经肽类物质合成分泌，达到增强神经纤维再生和神经传导速度的目的；③可通过降低氧化应激损伤水平，抑制ICAM-1和VCAM-1、内皮细胞因子及内皮素表达，发挥调节血管内皮细胞功能紊乱状态，增强屏障保护功能等作用；④可通过清除机体内自由基、鳌合体内金属离子水平，抑制OH-形成和神经内氧化应激状态，上调神经Na+-K+-ATP酶表达和活性水平，这对于改善糖尿病周围神经病变症状体征具有重要作用。

本研究结果提示α-硫辛酸辅助用于糖尿病周围神经病变患者治疗在改善临床症状体征，加快神经传导速率及改善生活质量方面优势明显；α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变有助于提高SOD水平，降低MDA和hs-CRP水平，笔者认为这可能是联合用药方案应用具有更佳临床疗效关键机制之一。SOD水平可有效反映机体对氧自由基清除能力，可通过结合超氧阴离子而降低或避免细胞继发损伤；MDA属于脂质过氧化产物，可用于体内脂质过氧化反映程度判断；已有研究显示，体内氧自由基活性和量增强可发挥抑制 SOD 活性和上调MDA水平双重作用，亦是诱发糖尿病周围神经病变病情进展重要推动因素；而hs-CRP水平动态变化则能够在一定程度上显示血管内皮炎症状态改变〔14,15〕。本研究还提示α-硫辛酸与甲钴胺联用并未导致糖尿病周围神经病变不良反应概率和程度增加，安全性符合临床需要。

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3 唐 静,刘 琛,闫素英.甲钴胺对比α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变疗效的 Meta分析〔J〕.中国药房,2015;26(27):3800-2.

4 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)〔J〕.中国医学前沿杂志(电子版),2015;7(3):26-89.

5 赵 立,马宇航,彭永德.α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察〔J〕.中国糖尿病杂志,2014;22(3):207-9.

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13 Bassi E,Liberman M,Martinatti MK,etal.Lipoic acid,but not tempol,preserves vascular compliance and decreases medial calcification in a model of elastocalcinosis〔J〕.Braz J Med Bial Res,2014;47(2):119-27.

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〔2016-08-31修回〕

(编辑 滕欣航)

牟 健(1974-)，女，硕士，主治医师，主要从事糖尿病研究。

R587

A

1005-9202(2017)05-1141-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.045

1 西安医学院第二附属医院内分泌科

2 西安医学院第一附属医院呼吸科

3 西安医学院第一附属医院医疗质量控制科