呼出气一氧化氮在哮喘-慢阻肺重叠综合征中的应用

杜丽艳，庞桂芬，姜 锋

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院呼吸内科)

呼出气一氧化氮在哮喘-慢阻肺重叠综合征中的应用

杜丽艳1，庞桂芬2△，姜 锋2

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院呼吸内科)

哮喘-慢阻肺重叠综合征；呼出气一氧化氮；诊疗

哮喘和慢阻肺是影响人类健康的两种常见呼吸系统疾病，哮喘合并慢阻肺的人群比例在逐渐升高，这种状态被称为哮喘—慢阻肺重叠综合征(Asthma-COPD Overlap Syndrome,ACOS)。流行病学显示,约20%的COPD患者同时合并哮喘。目前,ACOS仍缺乏统一的诊断标准及有效的治疗方法，患者病情容易反复，因此,对于ACOS的诊断和治疗就变得尤为迫切。近年来,呼出气一氧化氮（FeNO）作为一种气道炎症标记物在呼吸系统疾病中得以广泛应用，本文对FeNO在ACOS中的应用进行综述。

1 FeNO

长期以来，一氧化氮一直被当作一种环境污染物，直到最近几十年，其作为一种生物介质在动物和人体中具有的重要临床意义才逐渐被认识。人体呼气中的一氧化氮产生于气道上皮细胞，一氧化氮在肺脏/气道中的功能和作用显示,其作为一种血管扩张因子、支气管扩张因子、神经递质和炎症介质发挥了重要作用[1]。自1991年国外学者首次报道FeNO可用于诊断气道炎性疾病以来，国内外学者对其认识逐渐清晰，并认为其能够用于鉴别气道炎症性质及判定炎症严重程度，对临床早期诊断、鉴别诊断、选择用药、调整激素剂量、预测病情变化及判断预后等均具有重要意义[2]。

2005 年,美国胸科学会/欧洲呼吸病学会(ATS/ERS)发表了FeNO检测的标准规程，并在2009、2011年再次肯定了FeNO作为气道炎症标志物的价值[3-5]。GINA[6]及我国支气管哮喘防治指南[7]也已把FeNO与痰液炎症细胞检测一起列入哮喘气道炎症的无创标志物。在2011年ATS发表的FeNO临床应用指南中建议[5]：FeNO＞50ppb(儿童＞35ppb)提示存在嗜酸性粒细胞性炎症，并且对于有反复发作喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状的患者，可能对糖皮质激素治疗产生反应；FeNO介于25-50ppb(儿童20-35ppb)时，应结合其它临床指标辅助判断病情；FeNO＜25ppb（儿童＜20ppb)时，不考虑存在嗜酸粒细胞性炎症；另外，对于复诊的患者，与上次FeNO测试值比较，FeNO值的变化较上次升高＞10ppb(上次FeNO测试值:成人＜50ppb、儿童＜35ppb)，或升高＞20% (上次FeNO测试值:成人＞50ppb、儿童＞35ppb),提示炎症有活跃迹象，而FeNO值较上次升高＞40%则提示疾病未达到临床控制。

2 FeNO测定的影响因素

文献证实[8-10]，检测FeNO容易受到多种因素的影响，包括过敏体质、年龄、性别、身高、鼻炎、妊娠、月经周期、呼吸道感染、含氮食物、水的消耗、咖啡因或酒精、药物（吸入或口服糖皮质激素）、吸烟（包括被动吸烟）、呼吸动作、运动和种族等。在众多影响因素中，以下三个主要影响因素应格外注意：⑴吸烟。多项研究显示，吸烟不仅会降低健康人的FeNO值，而且也会降低COPD、ACOS患者的FeNO值，即使如此，COPD、ACOS患者的FeNO值仍高于正常；另外，吸烟还会掩盖COPD进展时FeNO值的增高，对疾病的自然病程和预后可产生不利的干扰。⑵病毒感染。鼻病毒感染可通过上调气道上皮细胞诱导型一氧化氮合酶的表达而导致FeNO值升高。⑶含氮食物。食用富含氮的食物可使FeNO值升高，如菠菜、生菜等绿叶蔬菜。

3 哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)

2015 年，慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)和哮喘全球防治倡议(GINA)科学委员会联合制定了有关ACOS的指南[11]：通过比较患者所符合的COPD和哮喘的疾病特征的数目来确定诊断，如果每种疾病的特征均达到3个或以上，即提示诊断。这些疾病特征包括发病年龄、症状、既往史或家族史、气流受限的类型、肺功能、胸片征象，以及气道炎症的类型。当某一患者所具有的哮喘和慢阻肺的特征数目相似时，就应该考虑ACOS的诊断。GINA和GOLD并没有对ACOS做出确切的定义，只是提出“ACOS的特征”是持续性气流受限，同时具有与哮喘相关的特征和与慢阻肺相关的特征。因此，ACOS的诊断基于识别其与哮喘和慢阻肺共有的特征。目前，被较多采纳的关于ACOS的诊断标准来源于西班牙哮喘和慢阻肺领域的专家共识(以下简称西班牙专家共识)[12]。根据ACOS的定义，诊断标准包括：⑴3条主要标准：①支气管舒张试验强阳性-FEV1增加＞15%，且绝对值增加＞400ml；②痰涂片可见嗜酸性粒细胞；③哮喘病史。⑵3条次要标准：①总IgE水平升高；②过敏史；③支气管舒张试验阳性-FEV1增加＞12%，且绝对值增加＞200ml。满足上述2条主要标准或满足一条主要标准和2条次要标准即可诊断ACOS。因此，目前ACOS的诊断标准还只是基于部分呼吸科专家的观点，仍需要大量的实验证据来支持。

4 FeNO与ACOS

4.1 FeNO与ACOS的诊断 Ding等[13]的研究指出，FeNO＞50ppb支持哮喘的诊断，FeNO介于25-50ppb支持ACOS的诊断，FeNO＜25ppb时支持COPD的诊断，但此研究结果目前尚未得到一致认可。Donohue等[14]的研究发现ACOS患者FeNO值升高，这一结论与国内的一些研究结果一致[15-17]。而Tamada等[18]的研究发现，可以通过检测FeNO协助诊断ACOS，以35ppb为临界值，在他的研究中，约16.3%的受试者存在ACOS。Tamada等[18]还检测了受试者总IgE水平，发现7.8%的受试者FeNO值与IgE水平同时升高。西班牙专家共识中也提到，FeNO升高是诊断ACOS的一项非常重要且具有临床应用价值的一项指标，但没有确定具体的参考值。上述研究提示，FeNO值升高有助于协助诊断ACOS，但需更多的临床研究来确定FeNO用于ACOS诊断的最佳参考值。

4.2 FeNO与ACOS的鉴别诊断 ACOS的气道炎症类型不仅包括嗜酸性粒细胞性炎症，同时也包括中性粒细胞性炎症。而FeNO是一种反映气道嗜酸性粒细胞增多性炎症水平的标记物[19-22]。张树荣等[23]的研究对比检测了老年ACOS、慢阻肺和哮喘患者FeNO的变化情况，并与非呼吸系统疾病老年患者进行了对比，结果显示，老年ACOS、慢阻肺和哮喘患者的FeNO值均显著高于非呼吸系统疾病老年患者；另外，ACOS患者的FeNO值明显低于哮喘患者，但明显高于慢阻肺患者。说明ACOS患者FeNO值明显升高，且显著高于单纯慢阻肺患者。另有研究发现，具有固定气流受限的哮喘患者FeNO值明显高于单纯哮喘患者[24-25]。这一结论得到了相似的印证[17]，一项临床研究将FeNO与肺功能检测相结合，对比ACOS、哮喘、COPD和慢性咳嗽患者的差异，结果发现，ACOS和COPD患者的肺通气功能(FEVl/ pred%和FEVl/FVC)明显低于哮喘和慢性咳嗽患者，提示ACOS患者存在气流的不可逆性受限，而ACOS患者FeNO值明显高于COPD组。因此，检测FeNO能有效判断ACOS患者气道炎症的水平，联合检测FeNO与肺功能有助于ACOS与哮喘和COPD的鉴别诊断。

4.3 FeNO与ACOS的治疗 西班牙专家共识中约96.2%的专家同意将长效β2-受体激动剂、吸入糖皮质激素及长效M受体拮抗剂作为ACOS的一线用药；在GOLD和GINA指南[11]中则推荐采用吸入糖皮质激素联合长效支气管舒张剂治疗ACOS，而不主张采用单一药物治疗；西班牙慢阻肺指南在“基于临床表型的治疗建议”部分也提出[26-27]，“慢阻肺-哮喘重叠表型”的基础治疗是吸入糖皮质激素联合长效支气管舒张剂。鉴于上述推荐，可以明确吸入糖皮质激素联合长效支气管舒张剂是目前治疗ACOS的一线方案，具体应用则需要综合患者的实际病情及临床医师的诊疗经验。

吸入糖皮质激素作为早期治疗ACOS的药物，可提高FEV1，抑制炎性渗出，减少嗜酸粒细胞，降低气道管壁厚度，剂量需根据具体病情确定［28-29］。Donohue等[14]发现，FeNO可以用于监测吸入糖皮质激素对于ACOS患者的治疗效果。Akamatsu等[30]也发现，可以联合检测IgE和FeNO来评估糖皮质激素或支气管扩张剂对于ACOS患者的疗效，在预测FEV1改善情况的支气管舒张试验中，FeNO的灵敏度为80%、特异性为66.7%，而当联合检测IgE时，FeNO的特异性达到100%。最近还有一项研究显示[31]，给予吸入糖皮质激素+长效β2受体激动剂+长效抗胆碱药治疗3个月后，ACOS患者ACT、FEV1%、FEV1/FVC、PaO2及FENO较治疗前显著改善，但改善程度均略低于哮喘患者，ACOS患者CAT、mMRC/FEV1%较治疗前的改善程度优于COPD患者。上述研究提示，FeNO结合其它临床指标，可以帮助临床医师判断药物治疗ACOS的效果，从而能及时调整治疗方案。但关于FeNO对于药物疗效的参考值，仍需要大量研究证实。

综上，FeNO与其它慢性气道炎症指标联合应用不仅可以协助ACOS诊断、鉴别诊断，同时，也可以用于监测ACOS患者病情的变化及指导治疗，但FeNO在ACOS的潜在应用价值，仍需大量实验研究来挖掘。

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