儿童肝母细胞瘤36例预后分析

姚东亚 罗 源 盛光耀

郑州大学第一附属医院儿科（河南郑州 450052）

儿童肝母细胞瘤36例预后分析

姚东亚 罗 源 盛光耀

郑州大学第一附属医院儿科（河南郑州 450052）

目的探讨肝母细胞瘤（HB）患儿的预后。方法回顾性收集2010年9月至2015年2月初治HB患儿的病历及随访资料，总结临床疗效和预后。结果共纳入HB患儿36例，男23例、女13例，中位年龄20个月。36例患儿的中位随访时间37个月（7～71个月）。36例患儿死亡8例，参照美国儿童肿瘤研究组（POG/CCG）亚组分析，Ⅰ、Ⅱ期患儿预后明显好于Ⅲ、Ⅳ期，胎儿型患儿预后明显优于其他亚型（P＜0.05）。35例患儿疾病初期甲胎蛋白（AFP）水平增高，存活者治疗后AFP水平均降至正常；8例死亡患儿中3例复发后AFP水平增高，5例经辅助化疗AFP水平持续不降。初诊时乳酸脱氢酶（LDH）升高组（＞245 U/L）及C反应蛋白（CRP）升高组（＞5 mg/L）存活率明显低于正常组，天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥80 U/L的患儿存活率明显低于AST＜80 U/L的患儿，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论血清AFP可作为HB复发和预后的监测指标。POG/CCG分期、病理分型是评估HB预后的重要因子，血清LDH、CRP、AST水平升高可能与HB患儿预后不良有关。

肝母细胞瘤； 治疗； 预后； 儿童

肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）是小儿原发性肝脏恶性肿瘤中最常见的类型，好发于婴幼儿，约占儿童肝脏原发恶性肿瘤的50%～60%。发病率位于儿童实体肿瘤的第三位[1,2]。近年来，由于化疗方案的不断优化及手术方式的创新，HB预后明显改善，总体生存率已达近80%[3]，但高危患儿预后较差，总体生存率为50%～65%[4]。现回顾性分析36例HB患儿的临床资料及随访资料，总结其临床诊治经验，探讨肝母细胞瘤预后情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2010年9月至2015年2月在郑州大学第一附属医院确诊及治疗的HB患儿。研究对象纳入标准：①年龄＜14岁；②经穿刺活检或手术切除病理组织学确诊HB；③无严重的脏器功能不全；④采用手术联合化疗的综合治疗，术后规范化疗至疗程结束或死亡。排除标准：之前未接受化疗或仅接受部分化疗者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过统一的信息登记卡、检索病例、电话调查患儿监护人等方式，收集HB患儿的人口学资料、症状体征、肿瘤分期、病理分型及血常规、肝功能、乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白（CRP）、血清甲胎蛋白（AFP）、腹部CT、腹部B超等辅助检查及治疗相关的临床资料，出院后随访资料。

1.2.2 肿瘤分期与病理分型肿瘤分期 参照美国儿童肿瘤研究组（POG/CCG）标准[5]进行。Ⅰ期：肿瘤可完全切除且手术切缘阴性；Ⅱ期：肿瘤大体切除但伴显微镜下残留或切除肿瘤伴术前（或术中）肿瘤破裂者；Ⅲ期：肿瘤无法切除或部分切除伴肉眼残留灶或淋巴结转移者；Ⅳ期：肿瘤完全或未完全切除，有肺或其他器官的远程转移。病理组织学分型参照2000版WHO标准[6]。

1.2.3 治疗方案 采用外科手术切除联合辅助化疗，对能完全手术切除肿瘤的患儿先行一期手术，术后辅以化疗；对肿瘤体积巨大，无法一期手术切除的患儿，先通过穿刺活检明确诊断，予术前化疗，待腹部CT检查明确肿瘤体积缩小后进行手术，术后予辅助化疗。所有患儿术后化疗疗程均以血清甲胎蛋白水平正常后再化疗4个疗程为标准。化疗首选CFV方案（顺铂90 mg/m2d1，长春新碱1.5 mg/m2d2，5-氟尿嘧啶600 mg/m2d2），如无效或复发则改用PLADO方案（顺铂80 mg/m2d1，阿霉素30mg/m2d2、d3）。

1.2.4 随访及研究终点 采用住院，门诊及电话随访方式，随访内容包括：血清AFP水平、腹部B超或CT、胸片。以死亡和无复发生存为观察终点。随访截止时间2016年10月。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。Kaplan-Meier法绘制生存曲线。计数资料以百分比或率表示，采用Fisher精确概率法分析不同因素对患儿预后的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

同期HB患儿40例，有2例患儿经穿刺活检病理确诊HB后放弃治疗，2例化疗过程中放弃治疗（1例因经济原因，1例复发后放弃治疗），符合纳入标准36例患儿中男23例（63.9%），女13例（36.1%），男女比例为1.77:1，中位年龄20个月（3～72个月）。其中＜3岁者29例，≥3岁者7例。6例以发热、腹痛、腹胀为首发表现，1例因性早熟就诊，其余29例均以发现腹部包块为首发症状。肿瘤分期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分别为19例、6例、7例和4例；病理组织学分型：胎儿型、胚胎型、混合型和小细胞未分化型分别为15例、7例、12例和2例。患儿初诊时合并贫血者26例，血小板计数（PLT）≥600×109/L者9例。谷氨酸氨基转移酶（ALT）升高1例；天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高22例，其中10例AST≥80U/L； LDH升高25例；CRP升高17例； AFP升高35例。

2.2 生存情况

截止时间2016年10月，36例患儿死亡8例，中位随访时间37个月(7～71个月)。Kaplan-Meier生存曲线显示在初治后0～18个月曲线陡峭，8例死亡集中分布在该期间；18个月后曲线趋于平缓进入平台期。HB患儿初治1年时死亡率为13.9%。如图1。Ⅰ期患儿19例，存活17例，2例死亡者均为小细胞未分化型，其中1例初诊时AFP正常，术后8个月复发，化疗中出现肺部多发转移死亡；1例化疗过程中复发，经再次手术及化疗AFP水平降至正常，停药6个月发生肺内转移死亡，存活18个月。Ⅱ期6例，1例化疗过程中复发，再次手术及化疗无效，存活11个月，余5例存活。Ⅲ期7例，6例经术前化疗后延期手术完整切除肿瘤，随访时均存活。1例Ⅲ期及4例Ⅳ期患儿术前化疗无效，瘤体无明显缩小，无法手术切除肿瘤，最终因肺内多发转移，疾病进展死亡。

图1 36例肝母细胞瘤患儿的Kaplan-Meier生存曲线

2.3 血清AFP

36例患儿中35例疾病初期AFP增高（97.2%），1例正常；其中30例AFP＞1 210 ng/mL，最高值为456 499 ng/ mL，4例为100～1 210 ng/mL，1例轻度升高（72.85 ng/ mL）。经术前化疗、手术及术后化疗，28例存活者的AFP水平在术后1～2周有明显下降，治疗结束时均已降至正常。8例死亡患儿中，1例初诊时AFP正常，术后化疗过程中复发，AFP水平升高；另2例患儿在初次手术后2～3周AFP有不同程度下降，复发后AFP再次升高；5例患儿辅助化疗无效，AFP水平持续不降。

2.4 不同因素对患儿预后的影响

POG/CCGⅠ、Ⅱ期患儿的预后明显好于Ⅲ、Ⅳ期患儿，胎儿型患儿的预后优于其他3种病理亚型患儿，LDH升高患儿（＞245 U/L）及CRP升高患儿（＞5 mg/L）存活率明显低于正常患儿，AST≥80 U/L的患儿存活率明显低于AST＜80 U/L的患儿，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同因素对患儿预后影响 [n(%)]

3 讨论

肝母细胞瘤是最常见的儿童肝脏恶性肿瘤，好发于婴幼儿[7]。文献报道该病3岁以下者约占85%～90%，其中60%为1岁以内，5岁以上儿童的发病率明显降低，男女比例约为1.5:1～2:1[8]。本组资料中3岁以下患儿29例（80.6%），诊断时中位年龄20个月，男女比例为1.77:1，与文献报道基本相符。

血清AFP是肝母细胞瘤重要的肿瘤标志物，绝大多数肝母细胞瘤患者AFP升高[9]。监测血清AFP可较影像学更早发现复发[10]，本研究中35例患儿的AFP在疾病初期均有不同程度的增高，最高达456 499 ng/ mL。治疗有效者AFP水平逐渐降至正常，复发患儿AFP水平再次升高，化疗无效者AFP水平持续不降。因此，血清AFP对于HB的诊断、随访及预后判断均有一定的临床意义，故在儿童HB的治疗中，AFP可作为重要的观察指标。

肿瘤分期是影响HB预后的一个重要因素。临床分期越高，肿瘤可切除率越低，预后越差。本研究表明Ⅲ、Ⅳ期患儿预后较Ⅰ、Ⅱ期患儿差，因此早期诊断对提高HB的预后极为重要。肿瘤复发和转移仍是HB治疗中的巨大挑战。本组3例复发患儿最终均死亡。初诊时约25%的肝母细胞瘤有远处转移，通常存活率不超过30%[11]。肺转移是肝母细胞瘤最常见的转移部位，是其预后的危险因素之一[12]。合并肺部转移者，通过化疗可使肺部转移灶消失，或通过手术切除转移灶，前提是肝脏原发肿瘤得到控制[13]。本组4例Ⅳ期患儿初诊时均有双肺多发转移，术前化疗无效，原发肿瘤缩小不明显，无法手术切除肿瘤，随访期内全部死亡。

不同的病理类型与肝母细胞瘤预后有关。有关文献报道胎儿型患儿的预后好于其他亚型[14]，小细胞未分化型预后不良[15]。本研究中2例小细胞未分化型患儿均复发死亡；对不同病理类型患儿的预后进行比较发现，胎儿型患儿预后好于其他亚型，提示病理分型可能是HB预后的影响因素之一。

LDH是一种重要的糖酵解酶，广泛存在于肝、心肌、肾、肌肉等组织中，当细胞受到炎症、肿瘤侵袭等损伤时，LDH被释放到细胞外，导致血中LDH水平升高。既往有研究报道血清LDH的升高与多种恶性肿瘤，如肝癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤等的不良预后有关[16-18]。本研究中血清LDH升高者25例（69.4%），且LDH水平升高的患儿存活率明显降低，提示血清LDH升高可能预示HB患儿预后不良。CRP是一种临床常用的急性期蛋白，在白介素-6、白介素-1β、肿瘤坏死因子等炎症因子的刺激下由肝脏或炎症局部巨噬细胞产生，当机体处于炎症或组织损伤状态如肿瘤浸润时CRP增高，其在恶性肿瘤的早期诊断、病理分期、预后等方面具有一定的预测意义[19]。本研究CRP水平升高的患儿存活率明显降低，表明血清CRP水平可间接反映肝母细胞瘤患儿的预后。血清ALT及AST是反映肝脏病理状态的常用指标，当肝细胞受损时，血清ALT及AST的含量增加。肝母细胞瘤患儿的肝功能多为正常[20]，本组病例中1例ALT升高；22例AST升高，均为轻度升高（＜200 U/L）。其中AST≥80 U/L者存活率明显降低，提示AST水平升高者可能预后不良。但本研究病例数较少，血清LDH、CRP、AST水平与HB预后的关系有待扩大样本量进一步研究。

综上所述，监测血清AFP有助于判断HB预后、及时发现复发。肿瘤分期、病理分型是评估HB预后需重点关注的问题。血清LDH、CRP、AST水平升高可能与HB预后不良有关。肿瘤复发和转移者预后较差，仍需探索更有效的治疗方法进一步改善预后。

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Prognostic analysis of hepatoblastoma in children

YAO Dongya, LUO Yuan, SHENG Guangyao (Department of Pediatrics, The First Af fi liated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan, China)

ObjectiveTo study the prognosis of hepatoblastoma (HB) in children.MethodsRetrospective analysis on the clinical data and follow-up of children with HB admitted from September 2010 to February 2015 and sum up the clinical outcome and prognosis.ResultsThirty-six children with HB (23 males and 13 females) were enrolled.The median age on diagnosis was 20 months.All the 36 patients received follow-up, the median follow-up time was 37 months (7～71 months).(1) Of the 36 patients, 8 died.The prognosis of patients with stage Ⅰ or Ⅱ was signi fi cantly better than those with stage Ⅲor Ⅳ(P＜0.05).The prognosis of patients with fetal type was signi fi cantly better than those with other subtypes (P＜0.05).(2) Serum AFP level of 35 newly diagnosed cases increased, AFP level of survivors returned to normal after treatment.Of the 8 died patients, 3 patients had AFP elevated when relapsed, 5 cases had a persistently high AFP level after adjuvant chemotherapy.The levels of LDH, CRP, and AST at diagnosis had signi fi cant in fl uence on the prognosis (P＜0.05).ConclusionsSerum AFP can be a monitoring indicator for recurrence and prognosis of hepatoblastoma.POG / CCG staging, pathology classi fi cation are key points when assessing the prognosis of hepatoblastoma.The prognosis of patients with high levels of LDH, CRP, and AST might be worse.

hepatoblastoma; treatment; prognosis; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.011

2016-09-18)

(本文编辑：邹 强)

盛光耀 电子信箱：shenggy2959@126.com