蚓激酶在急性中危肺血栓栓塞患者中的临床意义

江 刚，张卫东，彭敏恋

（湖南省人民医院，湖南师范大学第一附属医院，长沙 410005）

蚓激酶在急性中危肺血栓栓塞患者中的临床意义

江 刚，张卫东，彭敏恋

（湖南省人民医院，湖南师范大学第一附属医院，长沙 410005）

目的：探讨蚓激酶在急性中危肺血栓栓塞患者治疗中的疗效及安全性。方法：回顾性分析2010年1月～2015年10月在我院住院治疗的60例急性中危肺血栓栓塞患者临床资料，依据治疗方式不同进行分组，治疗组（蚓激酶联合低分子肝素钠序贯华法林组）30例和对照组（低分子肝素钠序贯华法林组）30例，两组根据不同时期分为治疗前、治疗后10d、治疗后20d和治疗后30d亚组。比较两组治疗前、治疗后10d、20d及30d临床疗效及安全性。结果：蚓激酶组右心室最大短轴、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径值在治疗后10d、20d及30d与对照组比较差异显著，且两组各亚组组间比较差异均有统计学意义。与对照组比较，蚓激酶组NT-proBNP在治疗后10d、20d和30d显著降低，而PO2值在治疗后10d、20d和30d明显升高，且对照组和蚓激酶组各亚组组间的NT-proBNP和PO2值比较差异均有统计学意义。结论：蚓激酶联合低分子肝素钠序贯华法林治疗急性中危肺血栓栓塞患者临床疗效明显且安全，值得临床推广应用。

蚓激酶；肺血栓栓塞

肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）是来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床和病理生理特征。国内外指南对于右室功能障碍或/和心肌损伤的血流动力学稳定的急性中危PTE，治疗上采取溶栓治疗还是单纯抗凝治疗一直存在争议［1-4］。蚓激酶是由蚯蚓中提炼出的一种酶复合物，具有降解纤维蛋白原、抑制血小板聚集、激活体内纤溶系统和直接溶栓等方面作用。本文诣在通过分

析蚓激酶在急性中危PTE患者治疗前后对心脏形态、主肺动脉和NT-proBNP、PO2生化指标的影响，探讨其在急性中危PTE治疗中的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取湖南省人民医院2010年1月～2015年10月收治的急性中危肺血栓栓塞患者60例，年龄21～83岁，平均年龄（62.68±13.28）岁，发病时间小于2周，平均发病时间（1.33±2.32）d，所有患者经CTPA检查诊断为PTE，且有右心功能不全和或心肌损伤表现，但无全身血流动力学不稳定（即体循环动脉收缩压＜90mmHg，或较基础值下降幅度＞40mmHg，持续15min以上），所有患者无抗凝及溶栓禁忌，且无蚓激酶过敏。

1.2 方法 将所有患者按数字表随机法均分为蚓激酶联合低分子肝素序贯华法林治疗组和安慰剂联合低分子肝素序贯华法林治疗组，两组根据不同时期分为治疗前、治疗后10d、20d及30d亚组。用法及用量：蚓激酶60万单位口服 每天三次，低分子肝素钠（克赛，赛诺菲药业有限公司）0.4mg 皮下注射每12h，华法林起始用量为2.5mg口服每天一次，首先与低分子肝素钠重叠5d，然后根据国际化标准比值（INR）调整剂量，使INR维持在2.0～3.0之间。

1.3 观察指标

1.3.1 CTPA测定 右心室和左心室最大短抽直径（RVd、LVd）、右心室最大短抽直径和左心室最大短抽直径的比值（RVd/LVd）和主肺动脉直径（MPA）。

1.3.1.1 CTPA检查技术、图像后处理及分析 采用GE LightSpeed 32排CT。扫描前首先训练患者仰卧位充分吸气后闭气，对无法闭气的患者在浅慢呼吸状态下扫描。扫描范围为主动脉弓到膈上水平。从头侧向足侧扫描或反之。扫描条件：120kV，90～200mAs，准直为2.5mm或1.25mm，螺距1～1.5，球管旋转1周的时间为0.8s。造影剂采用35%的欧乃派克最少100ml，注射速度3.5～4.0ml/s，延迟12～20s扫描或采用自动触发技术确定扫描延迟时间。在工作站将图像按标准方法重建后重新分析图像，准直为2.5mm时重建层厚为1.25mm，重建层间隔为0.625mm，准直为1.25mm时直接分析原始图像。分析图像时分别采用肺窗及纵膈窗观察肺野和肺动脉的情况。以轴位图像作为诊断和分析的主要方式，必要时采用多平面重建和最大密度投影重建等方法分析图像。

1.3.1.2 急性肺栓塞的CTPA诊断标准 增强后连续两个层面以上的肺动脉腔内的低密度充盈缺损，肺动脉呈中心性、外围性狭窄或完全堵塞，管径正常或增粗。

1.3.1.3 心脏和血管径线的测量 右心室和左心室最大短抽直径（RVd、LVd）是指在CTPA横抽位图像上室间隔和心室游离壁内面之间的最大距离。根据右心室最大短抽直径和左心室最大短抽直径，计算二者的比值，得到RV/LV。右心室和左心室最大面积（RVs、LVs）是指横切面图像上显示的双侧心室的最大截面，沿心室壁内缘划线后由电脑自动计算获得，双侧心室横径和面积的测量可选择不同的层面。肺动脉主干测量为横切位显示的最大直径。

1.3.2 血清生化标记物的检查 NT-proBNP浓度由德国罗氏公司生产的Cobas 6000NT-proBNP快速定量检测仪检测，正常参考值为＜600ng/L。血气分析由德国西门子公司生成的Rapidlab 248血气分析快速检测仪检测。

1.3.3 观察两组的安全性 检测两组患者的肝功能、肾功能、尿常规、大便隐血及凝血功能。

1.4 统计学方法 采用统计学软件SPSS 17．0建立数据库，对临床资料分别采用t检验和χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CTPA对照组与不同时期肺栓塞组右心功能参数对比

表1 CTPA对不同时期肺栓塞组右心功能参数对比

RVd：右心室最大短轴直径；LVd：左心室最大短轴直径；MPA：主肺动脉直径。a：与治疗前比较；b：与治疗后10d比较；c：与治疗后20d比较；d：与治疗后30d比较。

蚓激酶组在治疗前、治疗后10d、20d及30d组右心室最大短轴、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径值各组间比较差异显著，分别与对照组相同时间比较差异显著，具有统计学意义（P＜0.05）。对照组右心室最大短轴、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径在治疗前与治疗后10d比较无统计学意义（P＞0.05），但明显高于治疗后20d和30d（P＜0.05）。

2.2 对照组与不同时期肺栓塞组血生化指标参数对比

表2 不同时期肺栓塞组血生化指标参数对比

与对照组比较，蚓激酶组NT-proBNP在治疗后10d、20d和30d显著降低，而PO2值在治疗后10d、20d和30d明显升高，且对照组和蚓激酶组各组间的NT-proBNP和PO2值比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 并发症 蚓激酶组和对照组肝功能、肾功能、尿常规、大便隐血及凝血功能比较无统计学意义。

3 讨论

蚓激酶是由蚯蚓中提炼出的一种酶复合物，其作用机制表现在与纤维蛋白原有特殊亲和力，可降解纤维蛋白原、抑制血小板聚集、激活体内纤溶系统和直接溶栓等方面。国外文献报道，从安德烈爱胜蚓中肠中提炼出的Eisenstasin小肽具有特异性地抑制凝血因子Xa因子的活性，比来源于水蛭的Antistasin的抑制作用强约2倍［5］。我国多位学者从蚯蚓和赤子爱胜蚓组织中提取出具有同Eisenstasin和Antistasin相似的抗凝血和纤溶作用的蛋白质［6，7］。国内许多文献报道蚓激酶在急性心肌梗死、脑梗死、肾病综合征、短暂性脑缺血、肾病及糖尿病等疾病中具有抗凝、溶栓及改善微循环等作用［8-12］。

CTPA是诊断肺栓塞的直接依据，具有高度的敏感性和特异性，是评价肺栓塞右心功能不全的可靠指标［13］。许多研究认为，通过CTPA测量心室最大短轴、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值、主肺动脉直径等可以对肺栓塞患者的血流动力学损害的严重程度及右室功能进行评价［14-15］。Meinel等研究显示右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值在急性PTE患者中具有最强的预测价值和临床证据基础，能较为准确地判定急性PTE患者右心功能不全的严重程度［16］。本研究通过测量右心室最大短轴、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值、主肺动脉直径结果表明，蚓激酶组在治疗后10d、20d、30d右心室最大短轴、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径均明显小于治疗前，而左心室最大短轴直径值明显高于比治疗前，表明随着时间的延长，蚓激酶组溶栓抗凝治疗效果更显著，心脏功能及肺动脉压改善更明显。同时，本研究表明蚓激酶组在治疗后10d、20d及30d右心室最大短轴、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径值较对照组明显降低，左心室最大短轴直径较对照组显著升高，说明蚓激酶组比对照组具有更好的溶解血栓、改善心脏功能和降低肺动脉压。

NT-proBNP前体是一种对容量敏感的神经激素，其升高程度与右室扩张、右室功能障碍和压力负荷相关。Celik等研究认为NT-proBNP可以作为急性PTE患者右心功能不全的评估及预后指标［17］。Lankeit等研究证明NT-proBNP是血压正常急性PTE患者良好的预后预测指标，600pg/l是最合适的危险分层节点，NT-proBNP应结合临床评分及影像学来评估右心功能障碍［18］。PO2是评估肺的氧合功能指标。有研究表明PO2与PTE严重性存在线性关系［19，20］。动态观察两者可作为评估肺栓塞治疗疗效的可行性指标。本研究通过采用NT-proBNP 600pg/l作为参考值，比较NT-proBNP在蚓激酶组及治疗组中的变化，发现NT-proBNP在蚓激酶组和对照组的10d、20d及30d均显著降低，PO2得到显著改善，且蚓激酶组比对照组更明显。说明肺栓塞通过溶栓抗凝治疗后启动自身的纤溶系统，血栓逐渐溶解，血管再通，肺PO2改善，肺动脉阻力下降，心室内压力及室壁张力下降，心室肌细胞分泌NT-proBNP减少，右心室功能得到改善。蚓激酶联合低分子肝素溶栓抗凝治疗方案比单用低分子肝素治疗方案更明显改善肺栓塞患者的NT-proBNP和PO2。

本研究通过动态观察肺栓塞患者的肝功能、肾功能、尿常规、大便隐血及凝血功能等指标，发现蚓激酶联合子低分子肝素治疗方案并发症的发生率不高于单用低分子肝素治疗方案，但其治疗有效性明显高于单用低分子肝素治疗方案。

本研究结果表明，蚓激酶联合子低分子肝素治疗急性中危肺栓塞疗效优于单用低分子肝素，而且具有可靠的安全性，临床应用值得推广。

参考文献

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Effect of lumbrokinase in the patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism

Jiang Gang, Zhang Wei-dong, Peng Min-Lian
(Hunan Provincial People’s Hospital, the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University, Changsha 410005, China)

Objective To explore the curative effective and safety of lumbrokinase in the treatment of actue moderate risk pulmonary thromboembolism. Methods The clinical data of 60 patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism who were collected from January 2010 to October 2015 in People’s hospital of hunan province was retrospectively analysed, and according to the different treatment, 60 patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism were randomly divided into the lumbrokinase group (lumbrokinase in combination with low molecular heparin and sequential warfarin) and control group (low molecular heparin and sequential warfarin), each group of 30 patients. According to different periods, each group was divided into before treatment, treatment after 10 d, 20 d and 30 d subgroups, and the curative effective and safety were compared. Results Compared with control group, maxmum short axis diameter and ratio of right and left ventricles, and the main pulmonary artery diameter of lumbrokinase group were significant different in treatment after 10 d, 20 d and 30 d subgroups, and there was a statistical significance between three subgroups of the two groups. NT-proBNP of lumbrokinase group in treatment after 10 d, 20 d and 30 d subgroups was significantly reduced, howover, the value of PO2was significantly increased, and there was a significant different between each other. Conclution The therapeutic method of lumbrokinase in combination with low molecular heparin and sequential warfarin in the patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism was clinical efficacy and safety, worthy of clinical popularization and application.

lumbrokinase; pulmonary thromboembolism

1673-016X（2017）01-0019-04

2016-08-26

湖南省中医药管理局科研基金（201547）

江刚，E-mail：jianggang68@163.com