三种抗结核药物血药浓度在个体及药物间的差异研究

周俊 吕小会 刘元 雷倩 赵嫄 党丽云



三种抗结核药物血药浓度在个体及药物间的差异研究

周俊 吕小会 刘元 雷倩 赵嫄 党丽云

抗生素类,抗结核； 药物监测； 药代动力学； 个体化医学； 药物疗法管理

由于一线抗结核药物异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)等的治疗均需较长疗程，以及患者个体间药代动力学的差异，会导致体内INH、RFP、PZA的药物浓度相差几十至上百倍[1]。研究表明，低药物浓度是诱导产生耐药结核分枝杆菌的主要原因[1-2]，高药物浓度又易因高剂量和长期应用而导致肝脏、肾脏等器官发生多种严重药物不良反应[3-4]。因此，临床上制定了兼顾有效性和安全性的抗结核药物治疗浓度范围，并进行治疗时的药物浓度监测(therapeutic drug monitoring, TDM)，以提供最佳个体化给药方案。西安市胸科医院TDM系统对常用抗结核药物如INH、RPF、PZA、乙胺丁醇(EMB)等都具备成熟而稳定的基于高效液相色谱法(HPLC)和超高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS-MS)的分离分析方法[5]。根据长期的临床血药浓度监测发现，几乎所有抗结核药物的血药浓度均呈现明显的个体间差异，且不同药物间的血药浓度差异度也表现不一。为评价用药后各药物及不同性别、年龄患者血药浓度的差异，笔者开展了基于结核病患者的TDM数据的分析研究，为抗结核药物治疗的患者提供具体用药指导。

资料和方法

一、 数据资料

数据资料的来源：通过西安市胸科医院信息管理系统调取2015年11月至12月进行血浆药物浓度监测的557例结核病患者资料，其中符合药物剂型、剂量和监测时间的一线抗结核药物INH、RPF和PZA的血药浓度监测数据资料者分别为238、188和131例(以下简称“INH组、RFP组、PZA组”)。患者年龄15～76岁，平均年龄INH组 为(37.35±16.86)岁，RPF组为(36.57±16.46)岁，PZA组为(35.22±15.93)岁。3种药物的血药浓度在不同性别、年龄组的患者中的构成比差异无统计学意义(P值均>0.05)，提示各药物组患者资料具有可比性(表1)。

表1 3种监测药物组研究对象性别、年龄分布情况

注 表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

二、研究方法

1.年龄段分组：综合考虑数据的均衡性、人体代谢机能的自然年龄差异，结合我院收治结核病患者的年龄分布特点(30岁以下年轻患者比较密集，30～50岁之间分布较均匀，而50～岁患者的构成比较小)，将年龄以20岁和50岁为界限，分成15～19岁、20～49岁、≥50岁3个年龄组。

2.药物筛选条件：INH为片剂，300 mg/d，1次/d；利福平为胶囊，450 mg/d，1次/d；PZA为片剂，1500 mg/d，1次/d，以上药物均口服。3种药物的首选口服剂量均参考结核病药物治疗指南[6-7]。

3.药物监测方法：上述药物均在患者口服后2 h取静脉血当日做检测。一般每例患者同一剂量用药的时间段内只检测1次，但当检测到的血药浓度处于临界值(最高或最低)附近，以及患者因病情治疗需要调整药物剂量时，需重新检测并监测血药浓度。对于初治患者，TDM的实施一般是在患者第1次服用该药物后进行检测；而对于复治患者，则是入院后按本次治疗方案第1次服用该药物后进行检测。

三、统计学分析

结 果

一、INH、RFP、PZA组血药浓度的差异情况

将INH、RFP、PZA组血药浓度的均值水平进行标准化后，得到均值都为“1”的标准化后的数据。经“P-P图”法直观判断，3组数据符合正态分布，但方差齐性检验显示方差不齐(F=13.63，P<0.01)。其中，INH组血药浓度标准化后的数据其方差值最大(S2=0.34)(表2)。

二、不同性别、年龄患者中的INH血药浓度的差异情况

1.不同性别患者中的INH血药浓度的差异：女性组血药浓度的方差和均值的标准误均高于男性组，但两组血药浓度数据的方差齐性Levene检验显示差异无统计学意义(P=0.056)，提示组间方差齐性。两性别组间血药浓度均值差异无统计学意义(表3)。

2.不同年龄患者中的INH血药浓度的差异：Levene检验提示3个年龄组间具有方差齐性(P=0.051)。INH血药浓度均值在15～19岁组与20～49岁组、≥50岁组间差异均具有统计学意义(F=7.87，P=0.005；F=4.19，P=0.016)；但20～49岁组与≥50岁组的差异无统计学意义(F=0.07，P=0.929)。各年龄组间差异明显，有统计学意义(P=0.018)(表3)。

三、不同性别、年龄患者中的RFP血药浓度的差异情况

1. 不同性别患者中的RFP血药浓度的差异：女性组RFP血药浓度的方差和均值的标准误均明显高于男性组，两组血药浓度数据的Levene检验(P=0.007)提示两组间方差不齐，女性组RFP血药浓度的波动较大。性别组间RFP血药浓度均值差异明显，差异有统计学意义(P<0.01)(表4)。

表2 三种药物组研究对象的血药浓度数值标准化后的方差齐性检验情况

表3 不同性别、年龄组患者中的INH血药浓度的差异情况

注F(2, 235)表示总样本为238例的年龄组间方差分析的F值，括号内2为组间自由度，235为组内自由度，总自由度为237

表4 不同性别、年龄组患者中的RFP血药浓度的差异情况

注F(2, 185)表示总样本为188例的年龄组间方差分析的F值，括号内2为组间自由度，185为组内自由度，总自由度为187

2. 不同年龄患者中的RFP血药浓度的差异：3个年龄组间RFP血药浓度的方差经Levene检验差异性有统计学意义(P=0.040)。RFP血药浓度均值在各年龄组(15～19与20～49岁组、15～19与≥50岁组、20～49与≥50岁组)经Dunnett T3检验差异均无统计学意义(P=0.874、0.580、0.822)。不同年龄组间RFP血药浓度的均值相比较，差异无统计学意义(P=0.518)(表4)。

四、不同性别、年龄患者中的PZA血药浓度的差异情况

1. 不同性别患者中的PZA血药浓度的差异：女性组PZA血药浓度的方差和均值的标准误均高于男性组，但两组血药浓度数据的Levene检验(P=0.063)提示两组间具有方差齐性。组间PZA血药浓度均值差异具有统计学意义(P<0.01)(表5)。

2. 不同年龄患者中的PZA血药浓度的差异：在不同年龄组间，PZA血药浓度的方差经Levene检验提示方差齐性(P=0.259)。PZA血药浓度在15～19岁组与20～49岁组间差异有统计学意义(F=3.21，P=0.038)；≥50岁组与15～19岁组、20～49岁组间差异均无统计学意义(F=2.03，P=0.267；F=1.58，P=0.429)。3年龄组间的均值差异亦无统计学意义(P=0.109)(表5)。

讨 论

一、INH、RFP、PZA血药浓度个体间差异性的比较分析

患者服用相同剂量的同种药物后，相同时间段的血药浓度存在个体间差异，且不同种类药物的个体间差异程度也不同。3种抗结核药物血药浓度标准化后的方差、标准差及均值的标准误以INH为最大，分别是RFP和PZA的2倍多，而RFP和PZA的血药浓度标准化后方差接近，提示INH血药浓度的波动程度在3种药物中最高(表2)。其原因可能与INH的转化途径、代谢酶类较多且基因的变异和多态性较复杂[8-9]，导致INH的药物代谢动力学呈现出较大的个体间差异有关。

二、INH、RFP、PZA血药浓度在不同性别、年龄组患者中的方差检验分析

本研究分别进行了3种药物的血药浓度在不同性别和年龄组间差异程度是否存在不同的方差检验分析。

表5 不同性别、年龄组患者中的PZA血药浓度的差异情况

注F(2, 128)表示总样本为131例的年龄组间方差分析的F值，括号内2为组间自由度，128为组内自由度，总自由度为130

对于INH血药浓度，虽然女性组方差(S2=9.18)较男性组(S2=5.15)有明显增大，但差异无统计学意义(P>0.05)；同理，虽然20岁以下年龄组较其他2组血药浓度方差有增大趋势，但各年龄组间差异亦无统计学意义(P>0.05)。对于RFP血药浓度，女性组方差(S2=19.14)较男性组(S2=10.73)差异有统计学意义(P<0.05)；同理，RFP血药浓度方差在不同年龄组间差异有统计学意义(P=0.040)，以≥50岁组个体间血药浓度差异最明显。对于PZA血药浓度，女性组(S2=147.02)较男性组(S2=68.48)有一定增大，但差异无统计学意义(P=0.063)；PZA血药浓度的不同年龄组间的差异无统计学意义(P=0.259)。分析此项结果及3种药物的个体间差异(S2)大小可知：INH的个体间血药浓度差异较大，但在本研究所设定的性别、年龄组间分布较均衡；RFP个体间差异远小于INH，但其个体间差异分布不均，女性组和≥50岁组的差异明显较大，而其余各组中个体间差异相对较小，这提示临床使用RFP抗结核药物治疗时，在女性和≥50岁患者中更应关注每例患者的个体药物暴露量而不是采用统一给药剂量；而PZA血药浓度的个体间差异较小，且在所设定的性别、年龄组间分布较均衡，个体化给药要求不高。

三、INH、RFP、PZA血药浓度在不同性别、年龄组间均值差异的比较分析

本研究分别进行了3种药物血药浓度高低水平在不同性别、年龄组中的差异性分析，以判断血药浓度在不同性别和年龄组间是否存在平均水平的不同。

对于INH血药浓度，男、女性别组间INH血药浓度均值[(3.96±2.27) μg/ml，(4.34±3.03) μg/ml)]差异无统计学意义(t=1.09，P=0.277)，提示按标准给药方案口服INH片后的生物暴露量无明显的性别间差异；而年龄组间结果显示，相同剂量时15～19岁组的INH血药浓度明显高于20～49岁及以上年龄组。以往有研究报道13岁以下儿童对INH的代谢速率大于成年患者，按体质量比例给药儿童的血药浓度会偏低[10]，提示治疗未成年患者时，应该增加单位体质量剂量或按体表面积计算给药剂量。与本研究15～19岁年龄组的患者对比，患者的给药总量偏低，应进行增加剂量的调整，但如果与成年患者同样剂量给药，会造成血药浓度暴露量过大。因此，对于15～19岁较低龄的患者，应该在按未成年患者的体质量或体表面积计算给药剂量与成年患者绝对给药剂量之间找到一个适中剂量，使得其单位体质量给药剂量比成年患者高，而用药总量比成年患者偏低。

RFP血药浓度均值女性组[(11.96±4.38) μg/ml]明显高于男性组[(9.68±3.28) μg/ml]，差异有统计学意义(P<0.01)。这可能因为男女性别间存在体液容积比的差异，又因药物分布的原因，相同剂量药物可能会带来不同的血药浓度水平；另外，也可能与RFP在女性体内的代谢速率较低有关[11]。关于RFP在未成年患者中的代谢情况，有研究报道儿童患者体内RFP代谢速率较快，且血药浓度个体间差异明显[12]；也有研究称儿童患者RFP代谢速率与成年患者并无明显不同[13]。本研究结果表明，15～19岁年龄组RFP血药浓度较20岁以上年龄组有降低趋势，但3个年龄组间血药浓度均值差异无统计学意义(P=0.518)。

PZA血药浓度均值女性组[(28.97±12.12) μg/ml]明显高于男性[(22.08±8.28) μg/ml]，性别间差异有统计学意义(P<0.01)，其原因或许也与体液容积和药物体内代谢速率不同有关。有针对73例南非儿童结核病患者的报道称[13]，PZA在儿童体内的代谢速率较成年人快，按单位体质量给药会造成儿童患者血药浓度偏低，提示对儿童患者应提高给药剂量；另有一项对34例14岁以下儿童结核病患者的研究报道[14]，提示30 mg/kg的PZA给药剂量适合于儿童，即儿童患者的单位体质量给药量与成年患者(20～35 mg/kg)相近。但本研究结果表明，15～19岁年龄组PZA血药浓度均值明显高于20～49岁年龄组，这提示对于15～19岁组的低龄患者，PZA用药总量应较成年患者适当减少。

四、不足之处与进一步研究的方向

本研究只纳入了本院一段时间内的部分患者，还需进行较大样本的研究，以及进行荟萃分析，以确定抗结核药物血药浓度是否在不同性别、年龄间存在个体间的差异性及其程度。由于受符合筛选条件的患者例数分布不均衡的限制，本研究中分组的设定不够细化，各组样本量相差较大，可能会降低统计学分析的准确性和科学性。

通过对本研究资料的整理和统计，认为有必要扩大研究分析的范围，如某些代谢途径相关的基因和酶类、联合用药情况、体质量、消化系统疾病等生理病理状况、行为方式等对个体间血药浓度造成差异的影响和作用；进一步探究某些药物(如INH)个体间差异较大的具体原因和深层次机制；探讨每种药物血药浓度达到临床有效治疗结核病的浓度范围，以及怎样进而调整给药量以达到合适的血药浓度范围，以及其与抗结核药物治疗的最终效果的相关性等，都是后续进一步研究的方向。

综上，INH血药浓度的个体间差异较大，但较均衡分布于各性别、年龄组中；RFP血药浓度的女性组及50岁以上年龄组有相对较大的个体间差异，女性组平均血药浓度较男性组高；PZA血药浓度个体间差异较均衡地存在于各性别、年龄组中，女性组血药浓度明显高于男性组。3种抗结核药物个体间血药浓度差异均较大，为制定和调整个体化给药方案，很有必要进行TDM监测。由于INH个体间血药浓度差异在3种药物中最为明显，提示对于INH的TDM应更加予以关注。抗结核药物治疗应根据适应证并严格按患者体质量计算给药剂量，再以TDM监测结果进行药物暴露量的个体间差异性调整，对于较低龄患者更应如此。

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(本文编辑：孟莉 范永德)

A study on inter-individual deviation of the plasma concentrations of three anti-tubercular drugs

ZHOUJun,LYUXiao-hui,LIUYuan,LEIQian,ZHAOYuan,DANGLi-yun.

Xi’anChestHospital,Xi’an710061,China

DANGLi-yun,Email:dangliyun@sina.com

Antibiotics, antitubercular; Drug monitoring; Pharmacokinetics; Individualized medicine; Medication therapy management

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.014

710061 西安市胸科医院

党丽云，Email: dangliyun@sina.com

2016-11-09)