可切除的同时性结直肠癌肝转移的外科治疗策略

吴钢+蔡端

摘 要 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近一半的结直肠癌病人在病程中发生肝转移（CRLM），肝转移的手术切除率低于30%。手术切除结直肠癌肝转移是唯一的潜在治愈性措施。手术技术的进步提高了肝切除术的安全性，结直肠癌肝转移切除的手术指征在不断扩大，CRC原发灶和肝转移灶一期同步切除或二期切除、联合脏器切除和转移灶的反复切除已广泛开展。近20年来，直肠癌肝转移治疗的策略在不断演变，增加预期剩余肝（FLR）的诸多方法，扩大了手术治疗CRLM的范围，这些方法包括门静脉栓塞/门静脉结扎术（PVE/PVL）、以及联合肝脏劈离和门静脉结扎的二期肝切除术（ALPPS）等，而与传统的大部切除相比保留肝实质（PSH）的肝切除术技术上优势明显。

关键词 结直肠癌肝转移 肝切除术

中图分类号： R735.3； R730.56 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）11-0039-06

Surgical strategy for synchronous colorectal cancer liver metastasis

WU Gang*， CAI Duan

（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is one of the most common malignancies worldwide. Nearly half of colorectal cancer patients develop colorectal liver metastases （CRLM） during the course of the disease， unfortunately， fewer than 30% are surgically resectable disease. Complete hepatic resection of CRLM has been considered as the only potential curative treatment. Advances in surgical techniques have improved the safety of major liver resection and the indications for liver resection for CRLM have been expanded， which have allowed for more aggressive surgical approaches， such as 2-stage hepatectomy， simultaneous colon and liver resections， multivisceral resections and repeat resections. Treatment strategy for CRLM has been evolved during the last two decades. Several strategies were developed to promote extensive hepatectomy by increasing the future liver remnant （FLR）， such as portal vein embolization （PVE）， 2-stage hepatectomy， and more recently associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy （ALPPS）. A growing number of series reveal the technical benefits of parenchymal-sparing hepatectomy（PSH） in comparison with major hepatectomy （MH）.

KEY WORDS colorectal cancer liver metastases； hepatectomy

結直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，CRC占所有恶性肿瘤的9.7%，2015年美国有132 700例新发病例和49 700例预期死亡病例[1]。肝脏是CRC最常见的转移部位，CRC在初诊时约有15%～25%的病人同时合并肝脏转移（colorectal liver metastases，CRLM），而另有15%～25%的病人在CRC原发灶根治术后发生肝转移，其中80%～90%无法手术切除，CRLM也是CRC病人最主要的死亡原因。外科狭义的同时性肝转移（synchronous liver metastases）是指CRC确诊前或确诊时发现的肝转移。与异时性肝转移相比，同时性肝转移往往具有较多的肝脏受累部位和更多的两叶转移，而且意味着预后更差[2]。与许多其他类型的恶性肿瘤不同，远处转移的存在并不排除CRLM的有效治疗。但是，未经治疗的CRLM病人中位生存时间和5年生存分别为8个月和0[3]，同时有肝脏和肝外转移时预后更差。在过去的10年中，化疗、靶向治疗和生物制剂的应用，结合多学科团队（multidisciplinary team，MDT）治疗模式的开展，细致的病例选择，手术技术的提高和外科治疗策略的不断修订，显著提高了CRLM的手术切除率和预后。彻底的CRLM切除是唯一的和潜在的治愈性措施，完整的R0切除CRLM，其5年总体生存率可达到35%～58%[4]。

手术治疗同时性CRLM的标准在不断变化，过去的手术禁忌证受到越来越多的挑战和质疑。可切除的同时性CRLM的外科治疗策略尚无公认的标准，对可切除病例的筛选和转化仍在不断探索。当可切除的CRLM同时存在肝外转移时，其外科治疗的意义值得期待。因此，我们对可手术切除的同时性CRLM外科治疗策略，手术指征，以及CRLM同时存在肝外转移病人的手术治疗等进行讨论。

1 CRLM病人的手术指征

手术治疗CRLM的目的是使病人从手术治疗中受益，并明显改善患者的生存，为提高此治疗目的，选择适当的病人至关重要。遗憾的是小于30%的病人是外科手术的候选对象。对于CRLM的选择标准和手术指征目前尚未完全统一，并在不断地修改和扩展。在病人的选择方面，如果疾病迅速进展、CEA持续高水平、肝脏多发转移、合并广泛肝外转移及病人的一般情况较差等，均是R0切除的禁忌证。目前临床上最值得研究的是在适宜行CRC原发灶根治性切除术的基础上，如何筛选那些最适合肝转移灶R0切除的CRLM病人，哪些病人可能从新辅助化疗中受益，并从原先无法切除转化为可切除，如何预测病人手术后复发风险。对于潜在的候选对象均应纳入MDT治疗模式[5]。但是，目前手术适应证的选择在一定程度上仍然具有一定的随意性，并受到临床医生对CRLM认识水平的影响。

1.1 肝转移灶的术前及术中影像学评估

术前的影像学检查包括MRI，CT，PET-CT和超声等，目的是明确肝转移灶部位、数目、大小、与大血管的关系等，为制订最佳的治疗策略提供客观依据，并明确有无合并肺、全身淋巴结、骨骼或腹膜等肝外转移。MRI增强较CT增强敏感度更高，近年来已成为临床一线诊断CRLM的方法。MRI诊断肝脏转移瘤的敏感度为91.0%～97.0%，显著高于MDCT的71.0%～73.5%[6]。Maffione等[7]的荟萃分析发现PET/CT检测肝脏转移病变的准确率为93%，与MRI和CT相比，PET-CT敏感性略低，但特异性较高，其特有的优势是诊断肝外转移。对于可切除CRLM的候选对象，PET-CT是术前重要的分期和筛选方法，并以此可以避免8%～25%的患者接受没有必要的手术。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）的发展大大提高了肝脏局灶性病变的诊断潜能，特别是界定微小转移灶的价值，因为在化疗所致的肝实质损伤背景下，这类病灶往往很难确定[8]。

术中超声（intraoperative ultrasound，IOUS）的作用是术中对肿瘤再次确定和修正分期、决定手术方式和治疗规划。IOUS在识别小于1 cm的肝转移灶，特别是在术前影像学检查中遗漏的病灶具有不可替代的作用，往往因此而改变治疗的策略[8]。

1.2 肝转移灶的可切除性指征

一般情况、年龄、合并症、肿瘤的侵袭性、肿瘤负担及潜在可切除病灶的位置等，这些都是确定手术指征的重要参数。适合手术治疗的病人，要求预期可以切除所有已知的病灶并满足预期的切缘阴性（R0），同时保留足够的预期剩余肝脏（future liver remnant，FLR）及足够的血流出入和胆道引流。无足够的FLR是肝癌切除术后早期肝功能衰竭的主要原因，健康的肝脏可以耐受容积减少至20%的极限，而化疗引起的损伤或肝硬化应根据疾病的严重程度，要求分别保留30%和40%或更多FLR。其他肝脏本身的因素包括病毒性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎等可导致肝脏的再生障碍及对缺血再灌注损伤敏感性增加。

Hughes等[9]1986年首次提出了CRLM的适应证和禁忌证，他们认为阳性的肝门结节存在、肝外转移或四个以上肝转移灶都是手术的禁忌证；Duke C期的原发肿瘤，合并多发性转移或同时性转移的患者也被认为不适合肝切除术。目前大多数既往的指征受到了挑战，标准在不断地修订和扩展。目前众多的研究结果和共识认为，在技术上可行的前提下，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断CRLM是否适宜手术的单一决定因素[10-11]。

1.3 肝转移可切除性的转化

当肝转移灶不能手术切除时，化疗是有效的初始治疗手段，也是“转化诱导”治疗的常用方法，那些对治疗反应好的病例，可使初始不能手术切除的转移病灶转化为可切除，并有望延长生存期和提高生活质量。最初不能手术切除的CRLM，化疗降期后接受切除的病人，

5年生存率达到33%[12]。

转化为可切除病灶的评估包括：①转移灶无法切除而先行化疗的病人，化疗2个月后及以后每2个月应予重新全面评估；②评价为可切除时，必须满足预期可以切除所有已知的病灶；③有可能转化的病人术前化疗应选用高反应的方案；④接受转化治疗的病人均应纳入MDT治疗模式。为了限制化疗对肝脏的毒副作用，建议在病灶转变为可切除后尽早手术[13]。

2 同时性结直肠癌肝转移的外科治疗

手术切除CRLM必须预期能够切除所有已知的病灶，并达到切缘阴性（R0切除），同时保持足够的FLR，部分切除或减瘤手术无益于CRC的预后。同时性肝转移灶切除的手术策略应根据病人的具体情况，实行个体化手术策略。

2.1 CRC原发灶和肝转移灶一期同步切除

外科治疗的决策应根据病人的可根治性评估及技术条件等综合考虑，而不是故步自封于先控制原发肿瘤部位、其次行肝切除术的顺序。肝转移灶较小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移灶均可手术切除的病人建议一期同步切除[11]。多个荟萃分析表明CRC和肝转移同时切除，在术后并发症、死亡率、住院天数、无病生存（disease free survival，DFS）等方面等同于或优于分期切除[14]。这表明一期同步同时切除是一个合理的策略，能免除CRLM患者接受两次大手术的负担。同时性切除的另一好处是早期手术治疗CRLM时，不受化疗性肝损伤等的影响。一个多机构的610例回顾性分析将一期切除与分期切除相比，有相似的手术死亡率（1%，0.5%）和主要并发症发生率（14.1%，12.5%），因此，同時实施一期同步切除是安全的，适用于大多数经严格选择的同时性CRLM病人[15]。如果先行原发肿瘤切除，在等待肝转移灶切除的间隙期内，肿瘤细胞可能从肝转移到肺，所以，同时切除可以防止恶性细胞的传播。但是，反对意见则认为，这一方法的缺点是术后近期部分病人有疾病进展的风险，术后近期一些隐匿性转移灶将会变得明显，而这一部分病人先行原发灶切除可能有更利于二期转移肿瘤的清除，也避免了原本影像学假阴性的不宜手术切除的病人接受了无效的手术操作[16]。

Yin等[17]在荟萃分析中指出，一期同步切除的选择标准是最多三个肝段切除、右半结肠切除术、病人年龄小于70岁、无合并严重疾病等。另有研究者提出的指征是病人的CEA在诊断时或手术前≤200 ng/ml，≤4个肝转移灶、单叶转移，原发性肿瘤淋巴结阴性和最大转移灶直径≤5 cm[18]，按此指征手术的结果是术后的并发症较低，并为进一步术后的辅助化疗提供可能。否则，相对高风险表现的病人应进行阶段性切除，利用辅助治疗缩小肿瘤和选择化疗反应性的优势，避免对潜在的可切除肝转移病人实施无治愈目的的手术。

2.2 结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除

2.2.1 传统模式

传统模式是指先手术切除CRC原发病变，二期切除肝转移灶，时机选择在CRC根治术后4～6周，传统治疗方法的策略来自于首先消除原发性疾病的必要性。然而，传统模式也越来越受到争议和挑战。分阶段治疗的优点是使交界性病人的得以转化或不可切除的CRLM转变为可切除。原发灶切除后，根据对化疗的反应性选择病人，在决策肝转移灶R0切除之前，能够甄别化疗反应差的和疾病迅速进展的病例。而分阶段治疗的缺点是CRC根治术后如果疾病进展，可能延误肝转移切除术，增加了失去治愈性手术的机会。同时，CRC根治术后的化疗增加了化疗毒性导致的并发症，提高了因此而无法达到手术所需的全身状态等风险。反之，一些肝转移灶对化疗敏感性高，使病灶明显缩小甚至影像学上完全消失，又阻碍了预定切除部位的识别。

另一种方法是先手术切除CRC原发病灶，然后计划性二期分批行转移灶手术。第一次肝脏手术切除尽可能多的转移灶，随后通过化疗限制肝内的残余肿瘤生长，并可联合门静脉栓塞促进肝细胞肥大。在明确疾病无进展的情况下，再行第二次肝转移灶切除术，结果提示3年生存率为35%，第二次肝切除术后中位生存期为31个月。第一次肝切除术的目标是使第二肝切除术具有潜在的手术可能性，第二次肝切除术时机的选择取决于肝脏的再生功能、化疗对残留肝肿瘤的控制、以及第二次R0切除的可能性[19]。而联合多种辅助治疗手段可以增加预期剩余肝并缩小肿瘤的大小，例如传统二步肝切除联合门静脉栓塞术/门静脉结扎术（portal vein embolization/ portal vein ligation，PVE/PVL），联合肝脏劈离及门静脉结扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）扩大了手术治疗CRLM的范围。CRLM病人往往因为肝转移灶位置较深、转移灶数目较多等原因而不宜切除，而保留肝实质的肝切除方式（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）增加了直接手术治疗CRLM的机会[20]。

2.2.2 颠倒模式

颠倒模式（liver first approach）是先切除肝转移灶，再切除CRC原发灶。这种颠倒模式的基本原理是早期治疗转移性疾病，避免原发肿瘤因外科手术、放射治疗或放化疗所造成的肝转移灶治疗上的延迟，或外科治疗原发肿瘤带来的并发症。先行肝脏手术的方法得到越来越多的认可，切除CRC原发灶后，患者往往需要辅助放化疗，这可能导致肝转移的进展，因而丧失手术机会。如果肝转移对生存的影响比原发灶本身要大的话，这类病人更适合颠倒模式。

Kelly等[21]对传统模式，颠倒模式的和一期同步切除三者进行了比较，发现颠倒模式的病例两叶多发病灶的比例最高，这与肿瘤降期而达到根治性切除的目标相一致。就总体生存（overall survival，OS）和DFS而言，颠倒模式的病人与那些接受传统模式的相比较，两者结果相似。因此，当选择的病人的原发肿瘤引起并发症风险较低时，应首先考虑使用颠倒模式。Brouquet等[22]报告了一组142例初始可切除的CRLM病人的系列研究，病人采用不同的手术策略，全部病人均切除了所有的已知病灶，其中72例病人接受了传统模式的方法，43例采取了一期同步切除，27例为颠倒模式。结果提示三组间在术后死亡率、术后累积并发症率、3年和5年OS并没有显著差异。在多变量分析中，肝转移灶≥3 cm（HR=2.72，95% CI 1.52～4.88）和累计术后并发症发生率（HR=1.8，95% CI 1.03～3.19）与手术后的OS独立相关。据此结论，他们认为颠倒模式是原发性肿瘤无症状进展期CRLM病人的一个可行的治疗策略。

2.3 CRLM的腹腔镜和机器人手术治疗

腹腔镜CRLM切除与传统开腹手术相比OS和RFS相当，腹腔镜CRLM切除术具有患者切口小、痛苦少、出血少、手术时间短、并发症低和住院时间缩短等优势。腹腔镜CRC手术已广泛开展，而肝脏手术是安全可行的，对严格选择的病人，可以选择使用腹腔镜CRLM手术，并有望成为金标准[23]。机器人肝臟手术最常用于肝脏的楔形切除和肝段切除。随访结果显示，机器人手术的DFS与腹腔镜手术相当。目前，机器人手术系统与腹腔镜手术比较，尚未体现出足够的优势，但随着临床数据的积累和机器人手术系统的更新换代，机器人手术系统的未来令人期待[24]。

3 CRLM的化疗与手术时机

围手术期化疗的目的是治疗早期微转移，或使肿瘤的体积缩小，从而使根治性切除术更加简单易行，围手术期化疗还可以确定肿瘤对化疗的反应性，并排除符合可切除条件病人的疾病快速进展性。需要引起关注的是可切除病例，接受辅助化疗后进展为无法切除，据此也可识别该肿瘤具有高侵袭性的生物学特性而排除手术[25]。虽然围手术期化疗中疾病快速进展只是发生在部分病人，却往往提示预后不良，这一类病人应考虑使用二线化疗，以期决定化疗后有无手术切除的机会。

但是化疗的最佳时机仍有争议，这一争论源于术前化疗对肝功能的影响，增加了术后并发症的风险，反之，化疗又可导致影像学上转移灶的消失，这将对手术定位造成更大的困难。新辅助化疗潜在的优势包括缩小CRLM，以改变边缘或改变不可切除的病灶为可切除病灶。然而，对适合手术切除的病人，围手术期化疗应考虑潜在的缺点，即化疗引起的肝损伤，增加手术并发症和由于疾病进展结果错过了手术的“窗口机会”。反之，如果病人因化疗而导致影像学上的完全缓解，反而阻碍了病灶的识别。影像学完全缓解未必与完全的病理反应相关联，Besnoit等[26]的研究提示影像学消失的CRLM，有25%～45%的宏观残留率，并报告31例CRLM患者中有23例影像学消失的部位局部复发。

原发肿瘤存在症状和需要新辅助治疗影响着决策的制定过程，新辅助化疗同样存在争论。在CRC出现CRLM时，CRC原发灶的切除却往往被延迟。治疗CRLM以前，CRC原发灶如果没有症状及并发症，手术很少是有必要的，可保守至患者出现与原发肿瘤有关的严重症状或并发症，如无法控制的疼痛、出血、接近/完全梗阻，特别是在直肠癌。此外，新辅助化疗可能消除原发肿瘤和CRLM，对不能手术切除的原发肿瘤只有非常低的与之相关的并发症。但是在Nigri等[27]的系统综述中发布的数据提示，对那些可切除的并接受手术的病人，没有证据表明术前化疗可以改善病人生存。在EORTC40983隨机对照试验中，化疗仅限于FOLFOX4方案，该试验研究了术前新辅助化疗与术后化疗两种不同方法对病人生存的影响，经过平均8.5年的随访，结果提示两者就病人生存而言无显著差异。对最初可切除的CRLM的治疗，尽管许多中心支持新辅助化疗，部分目的是为了评价化疗反应，但是随访的数据不足以支持新辅助化疗[28]。新近的研究更支持术后化疗可以提高RFS和OS[29]。

4 同时性结直肠癌肝转移合并肝外转移的外科治疗

23%～38%的CRLM病人在初诊时及随访过程中合并或最终发生肝外转移（extra-hepatic disease，EHD）。因为5年生存率较低，EHD的存在以往认为是CRLM切除的禁忌证。EHD本身和转移瘤的数量（肝和肝外）都影响病人的预后。即使切除了EHD，生存率仍仅是切除了CRLM而无EHD的50%。因此，只有高度选择的病例能从这类干预中受益[30]。

手术治疗同时性肝和肺转移仍有争议，然而，如果手术切除EHD和CRLM后可以提高术后生存率，这将对传统理论提出挑战。肺转移是CRC肝外转移最常见的类型，同时肺转移也是最有可能手术切除的EHD[31]。Hwang等[32]的系统综述提示，与所有其他部位转移相比较，肺转移瘤的治疗效果最好。选择性CRLM患者行肺转移灶切除术，其5年生存率约40%[33]。Carpizo等[34]报告了127例同时切除CRLM和肺转移的病人3年、5年生存率分别为47%和26%，而没有EHMD的分别是67%和49%。因此，有限的EHD存在不再被认为是手术的绝对禁忌证，只要病人是潜在的两个器官都能预期达到R0切除。Andres等[35]的大宗分析研究显示，患者同时切除肝、肺转移灶，比那些只接受肝切除术而不切除肺转移的有更好的生存率。而如果留下EHD，只切除CRLM，其生存率显著降低。

关于常规的术前评估淋巴结切除的指征尚未形成共识，Hwang等[32]的综述中比较了CRLM和EHD的肺、腹膜及淋巴结切除的结果，中位生存分别是45个月、29个月和26个月。肝门部和腹膜后淋巴结切除术的作用仍不清楚，尽管涉及到的样本量较小，一些零星的研究表明肝门淋巴结切除后仍然有一定积极的效果。肝门淋巴结切除术的意义在于避免未来阻塞性黄疸，肝门淋巴结转移的患者，其生存优于主动脉或腹腔淋巴结转移[36]。而腹膜后淋巴结切除术应避免，是由于其相关的高发病率和预后较差。纵隔淋巴结受累是一个预后不良因素，一项研究中比较了切除CRC转移患者的受累胸腔和纵隔淋巴结，前者的中位生存期为34.7个月，后者的5年生存为0[37]。合并腹腔及腹主动脉旁淋巴结转移的病人不考虑切除CRLM。因此，远处部位淋巴结切除术后的结果并不乐观，必须权衡利弊和围手术期的风险。

5 结论

通过MDT对结直肠癌肝转移病人的全面评估，制定个性化治疗策略，改变了传统的CRLM治疗模式，手术的标准也在不断修订和扩大，手术的策略在不断的探索中将更趋合理。根治性CRC切除和肝转移灶R0切除，同时保留足够的FLR，可以延长病人生存，而选择适当的病人至关重要。如果肝外转移是手术或药物长期可控的，EHD不再是CRLM切除的禁忌。辅助治疗应选择敏感的方案，预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和病人生存率。

参考文献

[1] Siegel RL， Miller KD， Jemal A. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin， 2015， 65（1）： 5-29.

[2] Chan AK， Siriwardena AK. Improving definition of the term“synchronous liver metastases” from colorectal cancer[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int， 2016， 15（5）： 458-460.

[3] Simmonds PC， Primrose JN， Colquitt JL， et al. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer： a systematic review of published studies[J]. Br J Cancer， 2006， 94（7）： 982-999.

[4] Morris EJA， Forman D， Thomas JD， et al. Surgical management and outcomes of colorectal cancer liver metastases[J]. Br J Surg， 2010， 97（7）： 1110-1118.

[5] Jonesa RP， Kokudo N， Folprecht G， et al. Colorectal liver metastases： a critical review of state of the art[J]. Liver Cancer， 2016， 6（1）： 66-71.

[6] Barral M， Eveno C， Hoeffel C， et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in colorectal cancer[J]. J Visc Surg， 2016， 153（5）： 361-369.

[7] Maffione AM， Marzola MC， Capirci C， et al. Value of 18F-FDG PET for predicting response to neoadjuvant therapy in rectal cancer： systematic review and meta-analysis[J]. Am J Roentgenol， 2015， 204（6）： 1261-1268.

[8] Arita J， Ono Y， Takahashi M， et al. Usefulness of contrastenhanced intraoperative ultrasound in identifying disappearing liver metastases from colorectal carcinoma after chemotherapy[J]. Ann Surg Oncol， 2014， 21（S3）： S390-S397.

[9] Hughes KS， Simon R， Songhorabodi S， et al. Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases： a multiinstitutional study of patterns of recurrence[J]. Surgery， 1986， 100（2）： 278-284.

[10] Moris D， Dimitroulis D， Vernadakis S， et al. Parenchymalsparing hepatectomy as the new doctrine in the treatment of liver-metastatic colorectal disease： beyond oncological outcomes[J]. Anticancer Res， 2017， 37（1）： 9-14.

[11] 結直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2016） [J]. 中华胃肠外科杂志， 2016， 19（7）： 721-730.

[12] Goéré D， Deshaies I， de Baere T， et al. Prolonged survival of initially unresectable hepatic colorectal cancer patients treated with hepatic arterial infusion of oxaliplatin followed by radical surgery of metastases[J]. Ann Surg， 2010， 251（4）： 686-691.

[13] Pawlik TM， Olino K， Gleisner AL， et al. Preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases： impact on hepatic histology and postoperative outcome[J]. J Gastrointest Surg， 2007， 11（7）： 860-868.

[14] Li Y， Bi XY， Zhao JJ， et al. Simultaneous hepatic resection benefits patients with synchronous colorectal cancer liver metastases[J]. Chin J Cancer Res， 2016， 28（5）： 528-535.

[15] Reddy SK， Pawlik TM， Zorzi D， et al. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases： a multiinstitutional analysis[J]. Ann Surg Oncol， 2007， 14（12）： 3481-3491.

[16] Kaibori M， Iwamoto S， Ishizaki M， et al. Timing of resection for synchronous liver metastases from colorectal cancer[J]. Dig Dis Sci， 2010， 55（11）： 3262-3270.

[17] Yin Z， Liu C， Chen Y， et al. Timing of hepatectomy in resectable synchronous colorectal liver metastases （SCRLM）： Simultaneous or delayed？ [J]. Hepatology， 2013， 57（6）： 2346-2357.

[18] Kokudo N， Tada K， Seki M， et al. Anatomical major resection versus nonanatomical limited resection for liver metastases from colorectal carcinoma[J]. Am J Surg， 2001， 181（2）： 153-159.

[19] Giglio MC， Giakoustidis A， Draz A， et al. Oncological outcomes of major liver resection following portal vein embolization： a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Surg Oncol， 2016， 23（11）： 3709-3717.

[20] Moris D， Dimitroulis D， Vernadakis S， et al. Parenchymalsparing hepatectomy as the new doctrine in the treatment of liver-metastatic colorectal disease： beyond oncological outcomes[J]. Anticancer Res， 2017， 37（1）： 9-14.

[21] Kelly ME， Spolverato G， Lê GN， et al. Synchronous colorectal liver metastasis： a network meta-analysis review comparing classical， combined， and liver-first surgical strategies[J]. J Surg Oncol， 2015， 111（3）： 341-351.

[22] Brouquet A， Mortenson MM， Vauthey JN， et al. Surgical strategies for synchronous colorectal liver metastases in 156 consecutive patients： Classic， combined or reverse strategy[J]. J Am Coll Surg， 2010， 210（6）： 934-941.

[23] Hallet J， Beyfuss K， Memeo R， et al. Short and long-term outcomes of laparoscopic compared to open liver resection for colorectal liver metastases[J]. Hepatobiliary Surg Nutr， 2016， 5（4）： 300-310.

[24] Gueorguiev AL， Mackey R， Kowdley GC， et al. Minimally invasive evaluation and treatment of colorectal liver metastases[J/OL]. Int J Surg Oncol， 2011， 2011： 686030. doi： 10. 1155/2011/686030.

[25] Khoo E， ONeill S， Brown E， et al. Systematic review of systemic adjuvant， neoadjuvant and perioperative chemotherapy for resectable colorectal-liver metastases[J]. HPB （Oxford）， 2016， 18（6）： 485-493.

[26] Benoist S， Brouquet A， Penna C， et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy： Does it mean cure[J]. J Clin Oncol， 2006， 24（24）： 3939-3945.

[27] Nigri G， Petrucciani N， Ferla F， et al. Neoadjuvant chemotherapy for resectable colorectal liver metastases： what is the evidence？ Results of a systematic review of comparative studies[J]. Surgeon， 2015， 13（2）： 83-90.

[28] Passot G， Soubrane O， Giuliante F， et al. Recent advances in chemotherapy and surgery for colorectal liver metastases[J]. Liver Cancer， 2016， 6（1）： 72-79.

[29] Araujo RLC， G？nen M and Herman P. Chemotherapy for patients with colorectal liver metastases who underwent curative resection improves long-term outcomes： systematic review and meta-analysis[J]. Ann Surg Oncol， 2015， 22（9）： 3070-43078.

[30] Kim S， Kim HK， Cho JH， et al. Prognostic factors after pulmonary metastasectomy of colorectal cancers： influence of liver metastasis[J]. World J Surg Oncol， 2016， 14（1）： 201-207.

[31] Osoegawa A， Kometani T， Fukuyama S， et al. Prognostic factors for survival after resection of pulmonary metastases from colorectal carcinoma[J]. Ann Thorac Cardiovasc Surg， 2016， 22（1）： 6-11.

[32] Hwang M， Jayakrishnan TT， Green DE， et al. Systematic review of outcomes of patients undergoing resection for colorectal liver metastases in the setting of extra hepatic disease[J]. Eur J Cancer， 2014， 5（10）： 1747-1757.

[33] Wang JY， Chiang JM， Jeng LB， et al. Resection of liver metastases from colorectal cancer： Are there any truly significant clinical prognosticators？ [J]. Dis Colon Rectum， 1996， 39（8）： 847-851.

[34] Carpizo DR， Are C， Jarnagin W， et al. Liver resection for metastatic colorectal cancer in patients with concurrent extrahepatic disease： Results in 127 patients treated at a single center[J]. Ann Surg Oncol， 2009， 16（8）： 2138-2146.

[35] Andres A， Mentha G， Adam R， et al. Surgical management of patients with colorectal cancer and simultaneous liver and lung metastases[J]. Br J Surg， 2015， 102（6）： 691-699.

[36] Adam R， de Haas RJ， Wicherts DA， et al. Is hepatic resection justified after chemotherapy in patients with colorectal liver metastases and lymph node involvement？[J]. J Clin Oncol， 2009， 27（8）： 1343-1345.

[37] Welter S， Jacobs J， Krbek T， et al. Prognostic impact of lymph node involvement in pulmonary metastases from colorectal cancer[J]. Eur J Cardiothorac Surg， 2007， 31（2）： 167-172.