老年非体外循环冠状动脉旁路移植术后谵妄与ApoE基因多态性的关系

李晓晴 王力峰 毕齐 姜霁雯 王力 刘水平 郑海亮

·论著·

老年非体外循环冠状动脉旁路移植术后谵妄与ApoE基因多态性的关系

李晓晴 王力峰 毕齐 姜霁雯 王力 刘水平 郑海亮

目的 探讨老年非体外循环下冠状动脉旁路移植手术患者术后谵妄与ApoE基因多态性的关系以及术后谵妄的发生率、相关危险因素。方法 将65岁以上、择期非体外循环下冠状动脉旁路移植手术住院患者98例为研究对象，按照术后有无谵妄分为研究组和对照组。以谵妄分级量表-98修订版作为诊断工具，分析术后谵妄的发生率和危险因素；每例患者术前留取全血标本提取基因组DNA，采用基因测序法测定ApoE基因型。结果 术后谵妄的发生率为9.2%(9/98)，其中77.8%(7/9例)谵妄持续时间<24 h，11.1%(1/9例)谵妄持续时间2 d。组间单因素分析显示既往脑梗死(P=0.009， OR：0.60， 95%可信区间：0.15～2.42)、既往脑出血(P=0.017， OR：1.06， 95%可信区间：0.30～3.68)、颈动脉狭窄(P=0.008， OR：1.04， 95%可信区间：0.99～1.10)、手术持续时间(P=0.030， OR：2.18， 95%可信区间：1.07～4.44)、平均动脉压(P=0.026， OR：1.78， 95%可信区间：1.07～2.96)、ICU病房时间(P=0.017， OR：1.48， 95%可信区间：1.07～2.04)，与术后谵妄发生相关(P<0.05)；研究组中ApoE ε4/4基因携带者有1例，对照组中ApoE ε4/4基因携带者有2例，2组间的差异有统计学意义(P=0.042)。Logsistic多因素回归分析显示脑梗死(P=0.0263， OR：1.780， 95%可信区间：1.070～2.960)、ApoE ε4/4基因型(P=0.0029， OR：2.862， 95%可信区间：1.432～5.720)是术后谵妄的危险因素。结论 对既往有脑梗死的高危患者进行ApoE基因易感性检测，有助于评估术后谵妄发生的危险性。

冠状动脉旁路移植术；术后谵妄；发生率；危险因素；ApoE

非体外循环下冠状动脉旁路移植术(off-pump coronary artery bypass grafting,OFF-CABG)已经成为治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病最成熟有效的方法之一，随着人口老龄化进程，接受手术的老年人越来越多；尽管手术和麻醉技术日益成熟完善，但是神经精神系统并发症会显著降低术后生活质量，因此日益受到重视；术后谵妄(postoperative delirium,POD)是其中最常见的急性神经系统并发症之一，是在手术、麻醉后出现的急性、波动性的认知、意识、注意力水平等改变[1]。国外研究显示，术后谵妄不仅延长住院时间，增加医疗费用，影响术后功能恢复，甚至增加术后死亡率，最新的研究更显示，术后谵妄还与认知功能持续下降密切相关[2]。目前国内尚未见到针对老年患者OFF-CABG术后谵妄的相关研究。本研究旨在对OFF-CABG术后谵妄的发病情况进行调查，并对围手术期的相关因素进行分析，为减少其发生和有效预防提供线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2014年1月至2014年12月年龄>65岁、择期行OFF-CABG手术的北京安贞医院心脏外科住院患者98例为研究对象。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①择期OFF-CABG手术，年龄≥65岁；②性别、文化程度不限；③术前无认知功能障碍，蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分≥26分；④术前改良Rankin量表评分(Modified Rankin Scale,mRS)≤2分；⑤日常生活能力(activities of daily life,ADL)量表的Barthel指数≥60分； ⑥术前神经系统查体美国国立卫生研究院卒中量 表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分≤4分；⑦术前3个月内颅内无新发梗死、出血、肿瘤、炎症等；⑧符合术后谵妄的诊断标准；⑨同意参加试验并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①术后发生脑卒中，包括缺血性及出血性脑卒中；②术后严重意识障碍者；③既往患有严重神经系统变性疾病或者精神系统疾病，如帕金森综合症等；④酒精或者药物滥用；⑤严重的视听障碍无法沟通。

1.3 谵妄诊断标准 采用美国《精神疾病诊断与统计手册-第五版》(《Diagnostic and Statistical Manual-V,DSM-V》)的诊断标准和排除标准[3]，其核心特征包括：(1)注意力障碍(注意力集中、维持、转换障碍)和意识水平降低(定向力障碍);(2)急性起病(数小时或者数天内发病)、基本注意力和意识水平改变、临床表现的严重程度可在1 d内出现波动;(3)其他认知障碍(如失忆、定向障碍、视空间或者感知障碍);(4)上述临床表现不能由基础神经精神疾病解释;(5)既往病史、体格检查或者实验室检验等证据显示上述临床表现继发于其他病理情况例如中毒、药物滥用或者多种病因所致。以谵妄分级量表-98修订版(Delirium rating scale-revised-98,DRS-R-98)作为谵妄诊断和鉴别诊断工具，该量表是目前国外广泛应用的临床谵妄评估工具之一，具有较高的特异性、敏感性和可重复性。量表分为两部分:(1)3个诊断项目，包括“症状发生时间”、“症状波动性”和“躯体疾病”，鉴别诊断谵妄和其他精神障碍包括痴呆、精神分裂症等。(2)13个严重程度项目，包括“睡眠觉醒周期紊乱”、“感知障碍”、“妄想”、“情感易变性”、“言语”、“思维过程”、“精神运动性激越”、“精神运动性迟滞”、“定向障碍”、“注意力”、“短时记忆”、“长时记忆”和“视空间能力”。每个项目根据不同程度分为0～3分，累计积分。该量表总分为46分，严重程度最高39分，以总分≥18或者严重程度分≥15分即诊断谵妄。

1.4 研究方法 术前3 d访视，签署知情同意书，了解病史，填写调查表，完成各项术前评估；术后1、2、3、7 d密切随访，对术后恢复、神经、精神状态等追踪观察，根据是否发生谵妄将研究对象分为研究组(谵妄组)和对照组(非谵妄组)，记录谵妄表现以及持续时间。研究因素包括一般情况、术前因素、术中因素、术后因素。一般情况：包括年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)。术前因素：包括吸烟、饮酒、高血压、冠心病、糖尿病、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、心房颤动(arterial fibrillation,AF)、既往脑血管病史(脑梗死、脑出血)、颈内动脉狭窄(internal carotid artery stenosis,ICAS)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)。手术前各项信息主要来自病历记录和术前检查。术中因素：包括手术持续时间、液体入量、术中平均动脉压(mean srterial pressure,MAP)、术中输血情况。各项信息均来自手术记录和麻醉记录。术后因素包括重症监护病房(intensive care unit,ICU)持续时间，机械通气时间(controlled mechanical ventilation,CMV)，平均动脉压，血氧饱和度(arterial oxygen saturation,SaO2)，体温，心率，血红蛋白(hemoglobin,Hb)，白细胞计数，血小板计数，钠离子，钾离子，肌酐，白蛋白，术后疼痛(视觉模拟疼痛评分法,visual analogue scale，VAS)。采用基因测序法确定研究对象的ApoE基因型。抽取抗凝全血，裂解并提取DNA，然后进行ApoE基因PCR扩增。设计引物，上游：5’agggtgctgatggacgagac 3’；下游5’gctcacggatggtggtgagg 3’。ApoE 20 μl PCR扩增反应体系包括：Taq master mix 10 μl+上游引物(10 μmol/L)0.6 μl+下游引物(10 μmol/L)0.6 μl+DNA(300 ng/μl)1 μl +ddH2O 7.8 μl=20 μl。循环条件：95℃ 15 min，(94℃ 50 s，63～58℃ 1 min，72℃ 1 min)共10个循环；(94℃ 50 s，57℃ 1 min，72℃ 1 min)共30个循环；最后72℃ 10 min，纯化PCR产物。按照BigDyeTerminator v3.1试剂盒说明书进行测序反应并纯化产物。将纯化产物上样至3100-AVANT遗传分析仪，Data collection软件自动收集数据，采用DNA sequencing analysis5.1、DNA star seqman软件分析基因多态性。

2 结果

2.1 POD的发生率 纳入98例研究对象，术后谵妄患者9例，归为研究组；无谵妄患者89例归为对照组。谵妄的发生率为9.2%。男69例，女29例;平均年龄(69.5±3.7)岁。吸烟30例，饮酒11例，糖尿病20例，心房颤动9例，慢性阻塞性肺疾病22例，高血压77例，左心室射血分数<30%12例，既往脑梗死43例，脑出血10例，颈内动脉狭窄45例。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

注：BMI：体重指数;COPD：慢性阻塞性肺疾病;ICA：颈内动脉

2.2 POD的主要临床特点 发生POD的9例患者中7例(77.8%)谵妄持续<24 h；1例(11.1%)谵妄持续2 d；1例(11.1%)持续3～5 d。POD最常见的临床表现是精神运动性激越(66.7%)，患者躁动，不配合治疗和护理；其次是睡眠-觉醒周期紊乱(55.5%)，日夜颠倒、持续不睡；其他常见表现有定向力障碍，多表现为地点和时间定向障碍，人物定向基本保留；言语过多，思维不连贯。多数患者(55.6%)症状波动，夜间谵妄加重。

2.3 组间单因素分析 术前危险因素包括既往脑梗死(P=0.009， OR：0.60， 95%可信区间：0.15～2.42)、既往脑出血(P=0.017， OR：1.06， 95%可信区间：0.30～3.68)、颈动脉狭窄(P=0.008， OR：1.04， 95%可信区间：0.99～1.10)，2组间的差异有统计学意义(P<0.05)。术中危险因素包括手术持续时间(P=0.030， OR：2.18， 95%可信区间：1.07～4.44)、平均动脉压(P=0.026， OR：1.78， 95%可信区间：1.07～2.96)，2组之间有差异显著。术后危险因素包括ICU病房时间(P=0.017， OR：1.48， 95%可信区间：1.07～2.04)，上述因素的影响有统计学意义(P<0.05)。见表2、3。

危险因素研究组(n=98)对照组(n=89)χ2值P值OR(95%CI)手术持续时间(min)192±11189±154．6850．0302．18(1．07～4．44)液体入量(ml)1922±1591896±1701．5890．2071．23(1．05～1．45)输血比例[例(%)]1(11．1)6(6．74)0．1020．7491．17(1．02～1．34)平均动脉压(mmHg)61．1±10．664．5±9．54．9330．0261．78(1．07～2．96)

2.4 基因型检测结果 ApoE具有3个主要等位基因，分别为ε2、ε3、ε4，研究组中ε2、ε3、ε4的基因频率分别为0.167、0.611、0.222；对照组中ε2、ε3、ε4的基因频率分别为0.202、0.674、0.124；ε4的基因频率两组间的差异有统计学意义(P=0.001)。ApoE有6种表型即ε2/2、ε2/3、ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4；研究组ApoE各表型的例数分别为0、2、1、4、1、1例；对照组各基因表型的例数分别为0、23、13、46、5、2例；2组间ApoE ε4/4的差异显著(P=0.042)。见表4、5。

2.5 多因素回归分析 多因素Logistic逐步回归分析结果显示，与POD发生相关的危险因素包括脑梗死(P=0.0263， OR：1.780， 95%可信区间：1.070～2.960)；ApoE ε4/4基因型(P=0.0029， OR：2.862， 95%可信区间：1.432～5.720)。见表6。

危险因素研究组(n=98)对照组(n=89)χ2值P值OR(95%CI)ICU病房时间(h)25．9±2．523．3±2．45．6100．0171．48(1．07～2．04)机械通气时间(h)17．3±8．516．4±6．40．0030．9522．69(0．99～7．31)平均动脉压(mmHg)63．8±11．464．3±9．82．3920．1213．00(0．93～9．71)心率(次/min)95．1±14．396．7±10．20．8990．3420．99(0．99～1．00)血氧饱和度(%)93．2±4．395．1±2．60．0650．7980．83(0．70～1．12)体温(℃)37．2±2．136．8±1．50．1060．7440．85(0．72～1．02)发热例数[例(%)]3(33．3)22(24．7)1．5040．2201．88(0．95～3．73)白细胞(109/L)11．1±3．210．8±3．31．5890．2071．07(0．99～1．16)血红蛋白(g/L)134．6±12．2136．0±11．60．0560．8121．15(0．99～1．33)血小板(109/L)167．5±47．3171．3±38．50．8990．3421．82(0．75～2．63)钠离子(mmol/L)139．5±2．4139．3±2．30．1020．7490．59(0．95～3．72)钾离子(mmol/L)4．6±0．34．7±0．40．0570．8102．53(0．76～2．41)肌酐(μmol/L)84．8±19．885．9±19．62．0850．1480．78(0．72～1．16)白蛋白(g/L)42．3±3．343．3±3．95．7150．3261．23(1．05～1．45)术后疼痛评分(分)3．6±2．33．3±2．65．7560．0561．17(1．02～1．34)

表4 ApoE基因频率的检测结果

表5 ApoE基因型的检测结果 例

表6 POD的Logsistic多因素回归分析结果

3 讨论

谵妄是老龄患者常见的并发症之一，随着手术方式的完善和人口老龄化的进程，老龄患者心脏手术的可能性日益增加，因此术后谵妄的发生率亦增加，严重影响预后。术后谵妄的病理机制仍不清楚，国内关于心脏手术后谵妄的流行病学资料十分匮乏，没有有效的预防和干预措施，本研究旨在了解我国老龄患者OFF-CABG术后谵妄的发病情况，探讨可能的危险因素。

本研究中老龄患者OFF-CABG术后谵妄的发病率为9.2%。国外研究报道，非心脏手术术后谵妄的发生率为10%～46%，心脏手术术后谵妄的发生率在8%～53%[1-4]，老龄患者心脏手术术后谵妄的发生率为15.3%～54.9%[5,6]。不同研究得出的发生率不同，与研究对象、手术方式、样本规模、诊断标准、评估工具等多种因素有关。与国外研究相比，本文的发病率偏低，可能存在多方面的原因。首先，我们以65岁以上的老年人为研究对象，既往无认知功能减退、手术方式仅包含OFF-CABG；而国外研究包含了不同的“老龄”患者(70岁以上[5]或者60岁以上[7])、术前患有焦虑抑郁以及认知衰退[7-9]、生活不能自理及执行功能下降[10]、合并多重手术方式[8](单纯CABG手术或者CABG与瓣膜置换修补的联合手术)等，故国外研究的谵妄发病率偏高。其次，谵妄的诊断量表不同；重症监护室意识错乱评估方法(confusion assessment method for the intensive care unit， CAM-ICU)[11]、谵妄分级量表(delirium rating scale，DRS)[7]、重症监护谵妄筛查量表(intensive care delirium screening checklist，ICDSC)[12]、器质性脑综合征量表(organic brain syndrome,Scale)[5]等均可作为谵妄的评估量表。本研究采用谵妄诊断的金标准即DSM-V，以国际通用的规范化量表DRS-R-98作为评估工具。DRS-R-98筛查和诊断谵妄的敏感性为91%～100%，特异性为96.8%[13,14]，可以全面评估谵妄的严重程度以及动态变化，能够更快速、准确、有效的鉴别谵妄和其他精神疾病包括痴呆、抑郁和精神分裂症，因此本研究中谵妄的诊断标准更为严格。本研究样本规模较小；另外，本院相关手术、麻醉、监护技术已经十分成熟，故发病率与国外不同。综上所述，国内老年患者OFF-CABG术后谵妄的准确发病率需要更大规模、多单位合作的深入研究。

本研究中，单因素分析显示脑梗死、脑出血、ICA狭窄与谵妄发生相关，多因素分析最终确认脑梗死是术后谵妄的独立危险因素。脑血管病与术后谵妄发生密切相关。既往脑出血、脑梗死[7]、脑小血管病[15,16]，均导致神经细胞数目减少、脑组织体积萎缩，突触减少，脑的易损性增加；系统性动脉粥样硬化，脑灌注不足，脑组织缺血缺氧，代谢降低，功能储备减少，代偿能力不足，认知障碍发生的阈值降低，在此基础上，CABG手术打击和术后应激均可诱发系统性炎性反应，血脑屏障通透性增加，促炎因子例如IL-1、IL-2、TNF[17-21]等进一步诱发脑组织损伤，抑制海马释放乙酰胆碱，增强乙酰胆碱酯酶活性，促进乙酰胆碱神经递质的水解，导致乙酰胆碱骤减，五羟色胺以及褪黑素等神经递质失衡、诱发谵妄[20]。术前“认知正常(cognitively healthy)”的老龄患者，头部核磁检查可以发现脑白质疏松(white matter hyperintensity or leukoaraiosis)、脑微出血(cerebral microbleeds)、腔隙性梗死(lacunar infarction)等多种脑小血管病(cerebral small vessel disease,SVD)[22]。Hatano等[15,16]的研究表明，磁共振弥散张量成像异常所反映的脑白质疏松是心脏手术后谵妄发生的最重要危险因素之一；多发腔隙性梗死和升主动脉粥样硬化斑块亦是CABG术后谵妄的高危因素[7]；脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopaphy，CAA)是脑小血管病的重要病理基础，脑脊液中淀粉样蛋白(β-amyloid)与tau蛋白的比例失常与术后谵妄的发生相关[23,24]。因此脑血管病是谵妄发生机制中重要的环节之一。

尽管单因素分析结果显示手术持续时间、平均动脉压、ICU病房时间是术后谵妄的危险因素，但logistic分析未确认上述因素有统计学意义，我们的研究结果提示谵妄可能与手术过程以及术后因素无关。Miyazaki等[18,19]认为，手术时间以及ICU时间均不是谵妄的危险因素；但Norkien等[12]的研究结果显示手术时间、ICU时间是术后谵妄的独立预测因子；术中维持生理水平的平均动脉压能够减少术后谵妄的发生[19]。关于上述因素与谵妄的相关性，不同研究得出不同的结论，重要的原因之一是这些因素并非单一因素，常与多种因素混杂，例如手术时间长，可能与血管条件差、术前合并多种基础疾病有关；手术时间长、创伤大、对脑等重要器官和内环境的影响亦增加；ICU时间延长可能与手术过程不顺利、术后并发症、麻醉意外等有关[25]，故需要扩大样本规模、剔除混杂因素来明确其相关性。

本研究首创性的观察了ApoE基因多态性与老年患者Off-CABG术后谵妄的关系，ApoE ε4携带者发生术后谵妄的风险较高。目前国内尚未见到CABG术后谵妄与ApoE基因的相关性研究。ApoE基因位于染色体19q13.2，编码产生3种重要的异构体ApoE ε2、ApoE ε3和ApoE ε4，其差别在于第112位和第158位氨基酸残基不同。ApoE是血脂代谢中的重要环节，促进系统性动脉粥样硬化的发生和发展；ApoE还参与了中枢神经系统多种生理病理过程[26]。有学者认为ApoE是谵妄的易感基因[6]。国外资料显示ApoE ε4携带者发生谵妄的风险更大、谵妄持续时间更长、脑损害更重[26,27]。推测其可能的机制包括两方面，(1)Apo E通过影响脂质代谢、促进颈内动脉粥样硬化、导致脑血流减少、灌注不足、微栓子清除能力降低[28]；(2)ApoEε4诱发炎性反应、促进细胞因子释放、降低胆碱递质活性[20,26]，增加了谵妄发生的可能性。

基因易感性和生物标志物已成为谵妄研究的新热点。对术前合并脑梗死的老龄患者，进行ApoE基因筛查，有助于评估谵妄发生的可能性，对制定有效的防治措施，提高手术管理水平具有一定的应用价值。

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Clinical study on postoperative delirium in senile patients undergoing coronary artery bypass grafting and its correlation with apolipoprotein E gene polymorphism

LIXiaoqing,WANGLifeng,BIQi,etal.

DepartmentofNeurology,BeijingAnzhenHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

Objective To investigate the postoperative delirium in senile patients undergoing off-pump coronary artery bypass grafting (OFF-CABG), and to explore the correlation between postoperative delirium and apolipoprotein E (ApoE) gene polymorphism.Methods Ninety-eight patients (>65 years) after coronary artery bypass grafting were enrolled in the sudy. According to the patients with postoperative delirium or without postoperative delirium,these patients were divided into observation group and control group.Taking delirium rating scale-revised-98 (DRS-R-98) as diagnosis criteria to analyze the incidence rate and risk factors of postoperative delirium.Moreover the genome DNA was extracted from whole blood samples of patients before surgery and ApoE genetypes were detected by gene sequencing.Results The incidence rate of postoperative delirium was 9.2% (9/98),in which,the delirium duration <24h accounted for 77.8% (7/9), delirium duration >2d accounted for 11.1% (1/9). The univariate Logistic regression analysis results showed that the occurrence of postoperative delirium was correlated to previous cerebral infarction (P<0.01), previous cerebral heamorrhage (P<0.05),carotid artery stenosis (P<0.01), surgery duration (P<0.05),mean artery pressure (P<0.05),the time staying in intensive care unit (P<0.05).In observation group, one patient had ApoE ε4/4 allele,however in control group two patients had ApoE ε4/4 allele,there was a significant difference in ApoE ε4/4 allele between two groups (P<0.05).Conclusion The susceptivity detection of ApoE gene for the patients with previous cerebral infarction may be helpful to evaluate the risk of occurrence of postoperative delirium.

coronary artery bypass grafting; postoperative delirium; incidence rate; risk factors; apolipoprotein E

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.001

项目来源： 国家自然科学基金资助项目(编号：30800350)；北京市自然科学基金项目(编号：1152003)；首都医学发展科研基金资助项目(编号：2009-2075)

100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院神经内科(李晓晴、王力峰、毕齐、姜霁雯、王力、刘水平)；首都医科大学附属北京世纪坛医院(郑海亮)

毕齐，100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院神经内科；

E-mail:anzhonneurologist@126.com

R 541.4

A

1002-7386(2017)16-2405-06

2017-05-09)