AECOPD患者盐酸氨溴索静脉滴注与雾化的效果差异

马振勇 刘克祥 张建军

·论著·

AECOPD患者盐酸氨溴索静脉滴注与雾化的效果差异

马振勇 刘克祥 张建军

目的 盐酸氨溴索注射液是临床上常用的祛痰药，通过对盐酸氨溴索给药途径的对比，研究对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，盐酸氨溴索雾化吸入与静脉给药患者的疗效差异。方法 选择2014年6月至2016年12月住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的患者122例，在常规治疗的基础上，将其随机分为3组，分别为盐酸氨溴索雾化吸入组，盐酸氨溴索静脉滴注组，0.9%氯化钠溶液雾化吸入组，经过1周的治疗后，评价3组患者的治疗有效率，分析3组患者的临床症状，体征，动脉血气分析等指标，对比3组患者的治疗效果。结果 盐酸氨溴索雾化吸入组，盐酸氨溴索静脉滴注组，其临床症状、体征、动脉血气分析(PaCO2)、肺功能(FEV1)等指标均得到明显改善(P<0.05)。结论 盐酸氨溴索雾化吸入及静脉滴注均可明显改善AECOPD患者的临床症状及体征，且两种给药方式之间无明显差异。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期;盐酸氨溴索;雾化吸入;静脉滴注

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。据世界卫生组织的估计，到2020年COPD将成为世界疾病经济负担的第5位[1]，全球第三大死亡原因。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是COPD患者急性起病，呼吸系统症状急速恶化，需要药物治疗的疾病，并且是引起CODP患者死亡的重要原因，咳嗽咳痰、胸闷气短加重是AECOPD患者最常见也是最主要的症状，对于AECOPD患者的治疗主要包括氧疗、祛痰、应用扩张支气管剂、糖皮质激素、抗生素等。祛痰是治疗AECOPD的重要组成部分，众所周知盐酸氨溴索是临床上最常用的祛痰药物之一，我们常用的给药途径是静脉滴注，祛痰效果明显，临床工作中有时会将其通过雾化吸入的方式，或与其他祛痰、扩张支气管的雾化药物一同使用，虽然药物使用说明书中未说明通过雾化吸入的给药途径，但国内外已有很多专家学者对盐酸氨溴索雾化的雾化使用方法和疗效进行了相关研究和探讨[2,3]，本研究通过给予AECOPD患者盐酸氨溴索注射液，对比雾化、静滴两种不同给药途径对AECOPD患者的临床症状、体征、客观检查检验等指标的改善情况，观察盐酸氨溴辅助治疗AECOPD患者的治疗效果，以期改善AECOPD患者症状，提高COPD患者的治疗效果及生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年6月至2016年12月，在我院住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者122例，其中男65例，女57例;年龄45～81岁，平均年龄(61±9)岁。在常规治疗的基础上(吸氧、解痉平喘、抗感染等)，我们将其随机分为3组，分别为：盐酸氨溴索雾化吸入组共41例，其中男22例，女19例;年龄46～81岁，平均(61.12±7.16)岁；盐酸氨溴索静脉滴注组：0.9%氯化钠溶液100 ml+盐酸氨溴索注射液30 mg，3次/d，共39例，其中男21例，女18例;年龄45～79岁，平均(61.02±7.01)岁；0.9%氯化钠溶液雾化吸入组共42例，男22例，女20例;年龄47～81岁，平均(60.78±7.56)岁。3组均以7 d为1个疗程，通过分析患者临床症状，体征，动脉血气分析(PaCO2)、肺功能(FEV1)等指标，对比3组患者的治疗效果，及用药过程中不良反应等情况。3组患者既往病史、吸烟史、年龄、性别比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 纳入与排除标准 诊断标准参照2014年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南：根据患者的临床症状、体征、既往病史及诊疗史、危险因素接触史、辅助检查等，肺功能检查：吸入支气管舒张剂后 FEV1/FVC<70%，表明存在持续的不可逆性气流受限，除外其他疾病。所有入组患者均告知并签署知情同意书，雾化0.9%氯化钠溶液经医院伦理委员会审核并通过。

1.2.1 纳入标准：①患者既往慢性阻塞性肺疾病病史；②短时间内患者呼吸系统出现急速恶化，胸闷气短、喘憋症状加剧，超出日常变异范围；③患者痰量增加，痰液(或)呈脓痰，痰液粘稠；④可闻及肺部干湿性啰音，部分有哮鸣音，呼吸急促，呼吸音低；⑤肺功能显示FEV1/VC下降；⑥可伴有发热或外周血白细胞、嗜酸性粒细胞增高等炎症加重的表现；⑦胸部X线片等影像学检查提示肺纹理増粗等支气管周围炎性改变。

表1 3组患者的一般情况分析

1.2.2 排除标准：①合并其他肺部疾病(肺结核、肺癌、间质性肺疾病、支气管扩张、支气哮喘等);②合并严重过敏变态反应者;③合并严重免疫系统疾病及肾、肝、心、脑等系统疾病;④不配合治疗及不同意签暑知情同意书者。

1.2.3 退出标准：①患者个人因素，自行中断治疗者;②因药物不良反应，不能耐受雾化吸入患者;③治疗过程中因病情加重患者转入ICU病房行机械通气治疗者。

1.3 治疗方法 在常规治疗的基础上(依据《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版)》给予支气管扩张剂、祛痰药、抗感染、糖皮质激素类等药物)，我们将其随机分为3组，分别为：盐酸氨溴索(上海勃林格殷格翰药业有限公司国药准字J20080083)雾化吸入组：通过雾化吸入法，雾化吸入盐酸氨溴索注射液30 mg，3次/d，每次约10～15 min；盐酸氨溴索静脉滴注组：0.9%氯化钠溶液100 ml+盐酸氨溴索注射液30 mg，3次/d；0.9%氯化钠溶液化吸入组4 ml，3次/d，每次约10～15 min，3组均以7 d为1个疗程。

1.4 观察指标 通过对比分析患者临床症状，体征，动脉血气分析(PaCO2)、肺功能(FEV1)等指标，对比3组患者的治疗效果及用药过程中不良反应等情况。

1.5 疗效判定标准 (1)有效：患者治疗7 d后发热，咳嗽咳痰、肺部啰音、胸闷气短症状明显好转甚至消失。(2)一般有效：患者治疗7 d后，上述临床症状、体征有所缓解，各检查检验指标有不同程度的好转。(3)无效：治疗7 d后临床症状、体征仍无明显改善。

2 结果

2.1 3组患者疗效对比情况 见表1。

表1 治疗后3组疗效比较 例

2.2 3组患者各临床观察指标治疗前后变化 3组患者治疗前后，临床症状、体征、客观检查检验等指标，盐酸氨溴索雾化吸入组、盐酸氨溴索静脉滴注组的各项指标改善程度，均优于0.9%氯化钠溶液雾化吸入组，差异有统计学意义(P<0.05)，但盐酸氨溴索雾化吸入组与盐酸氨溴索静脉滴注组疗效差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

组别盐酸氨溴索雾化吸入组(n=41)盐酸氨溴索静脉滴注组(n=39)0．9%氯化钠溶液雾化吸入组(n=42)F值P值临床症状消失时间(咳嗽咳痰、胸闷气短，d)1．12±0．881．10±0．850．43±0．866．05<0．01体征(肺部啰音)1．25±0．821．23±0．850．52±0．677．72<0．01血气分析(PaCO2，kPa)8．15±2．478．55±2．456．01±2．238．79<0．01肺功能(FEV1)0．23±0．070．23±0．310．09±0．0724．56<0．01

3 讨论

COPD是一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，主要累及患者肺部，进而影响患者呼吸系统循环系统等。COPD是呼吸系统常见的疾病，也是严重威胁人类健康的重要疾病之一，据世界卫生组织的估计，到2020年COPD将成为世界疾病经济负担的第5位[1]，全球第三大死亡原因。COPD最常发生于老年人，随着疾病的发展，COPD患者的心肺功能发生着一系列的病理生理变化，主要表现为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化。早期患者肺部病变仅限于小气道，支气管黏膜上皮细胞变性、坏死，支气管炎症细胞浸润，随着疾病的发展，炎症导致气管壁不断的损伤与修复，大量肺泡周围的毛细血管受膨胀肺泡的挤压而退化，致使肺毛细血管大量减少，肺气肿日益加重，阻塞性通气功能障碍逐渐出现，支气管纤毛倒伏、变短、部分脱落，支气管腺体增生肥大，分泌亢进，这时若不能及时排除，腔内大量分泌物储留，使细菌极易在气道生长,发生反复感染,导致支气管炎症加重。COPD患者在急性加重期因炎症加剧而导致气道阻塞，出现胸闷、气短、喘憋，咳嗽、咳痰，发热等症状，如果未能及时改善患者的症状和体征，病情极易恶化，出现呼吸衰竭、窒息死亡，故COPD急性发作者改善患者的症状及体征显的极其重要。

盐酸氨溴索是临床上应用较为广泛的祛痰、化痰药物，其化学名为:反式-4-[(2-氨基3.5-二溴卞基)]环已醇，盐酸氨溴索能够促进Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌肺泡表面活性物质，减低黏液对肺泡及气管上皮的粘附力，通过对痰液的湿化等作用稀释痰液，减低痰液的粘稠度，并能促进纤毛柱状上皮的运动，促进痰液的排出。其特有的抗炎、抗氧化作用，可以抑制炎症细胞分泌炎性因子，减轻自由基对肺组织的损害。在同时应用抗生素时，可增加抗生素在肺组织抗生素浓度，从而增加抑菌能力，增强药物作用[4,5]。盐酸氨溴索的药理特性无疑是治疗COPD患者祛痰的良药，但临床中是否能够将其通过雾化途径给药的安全性一直存在争议。因为用0.9%氯化钠溶解盐酸氨溴索注射液后，其pH值为5.1左右，而在人体生理状态下，支气管肺泡上皮粘液pH值为中性，如果患者本身具有气道高反应性，受到酸性溶液的雾化刺激后可导致支气管痉挛，甚至损伤支气管肺泡上皮细胞，导致患者出现各种过敏反应，导致患者咳嗽剧烈，呼吸困难，但人体本身具有酸碱缓冲系统，可以对外界的刺激进行稀释、缓解，不至于人体内的生理环境受到外界很大的干扰，并处于相对稳定的状态。

对于AECOPD的治疗，除了给予扩张支气管药物、适时地应用激素、针对性的应用抗生素治疗外，祛痰也是重要的组成部分，能够祛痰的药物很多，但盐酸氨溴索这一经典的药物我们很多临床都在使用。本研究通过将AECOPD患者随机分为3组，盐酸氨溴索雾化吸入组、盐酸氨溴索静脉滴注组、0.9%氯化钠溶液雾化吸入组，对比3组患者的临床症状及治疗效果。结果显示：盐酸氨溴索雾化吸入组与盐酸氨溴索静脉滴注组，均比0.9%氯化钠溶液雾化吸入组治疗效果好，能够更加有效的改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，咳嗽咳痰、胸闷气短等临床症状及体征，改善AECOPD患者的肺功能、血气分析等客观检查指标，提高患者的治疗效果。盐酸氨溴索雾化吸入组与静脉滴注组2组之间治疗效果差异不大，2组患者的临床症状和体征差异无统计学意义(P>0.05)。对于盐酸氨溴索的疗效和机制，国内外都曾做过大量的研究，既往大部分研究的给药途径是通过静脉滴注的方式，本研究基于盐酸氨溴索注射液的作用机制，考虑到静脉滴注的安全级别要远远高于雾化吸入药品，所以尝试“老药新用”，探索此药物的新用法，以期提高COPD患者的治疗效果，更好解除患者病痛[6-8]。近年来国内也开始了对盐酸氨溴索雾化吸入效果的研究，谭奇爽[9]将46例AECOPD患者随机分为：氨溴索雾化吸入组和3%氯化钠雾化吸入组，比较2组患者的排痰效果，分别观察2组患者第1、2、3天时的痰量、痰液粘度及痰液干重/湿重。结果显示氨溴索雾化吸入组患者痰量高于氨溴索雾化吸入组，痰液粘度及痰液干重/湿重低于氨溴索雾化吸入组，差异有统计学意义(P<0.05)。表明对AECOPD患者治疗时,雾化吸入氨溴索可有助于改善患者痰液性状，促进痰液排出。许敏昭等[10]将60例COPD患者平均分为2组，治疗组：氨溴索30 mg+0.9%氯化钠溶液10 ml雾化吸入,对照组：糜蛋白酶4 000 U+0.9%氯化钠溶液10 ml+庆大霉素8万U进行雾化吸入，每组患者在给予常规治疗的基础上比较2组患者祛痰效果及患者的住院天数，目的探讨COPD患者雾化吸入氨溴索祛痰效果。结果显示治疗组患者较对照组咳嗽咳痰减少、痰量减少、痰黏稠度降低、肺部干湿啰音减少,患者满意度高，住院时间缩短，2组间差异均有统计学意义(P<0.01)，COPD患者给予氨溴索雾化吸入能显著提高祛痰效果，减少住院时间使患者更为满意。常敏等[11]也应用同样的方法研究了60例AECOPD患者，结果显示2组间差异均有统计学意义(P<0.05)，盐酸氨溴索注射液雾化吸入治疗AECOPD患者的治疗效果肯定，值得推广。上述研究同时也说明了，盐酸氨溴索雾化吸入排痰、祛痰的作用，不单单是湿化气道的结果。本研究通过将盐酸氨溴索通过雾化吸入、静脉滴入、盐水雾化吸入这三种给药途径进行对比，发现对于AECOPD患者，这三种给药途径中，雾化吸入、静脉滴入盐酸氨溴均能够明显改善患者的临床症状、体征、客观检查检验等指标，未见明显不良反应，符合国内外大部分专家学者的观点通过文献的查阅，盐酸氨溴索注射液雾化吸入安全性高、不良反应少、安全性好,可以给予有适应症的COPD急性加重期的患者治疗。

本研究中盐酸氨溴索注射液用来雾化的剂量是结合，既往临床诊疗经验及盐酸氨溴索注射液说明书中用法用量来定的，具体的计量及用法需要继续研究。此外国内也有很多研究进行了静脉滴注盐酸氨溴索与雾化吸入盐酸氨溴索疗效的对比，如雷光萍等[12]选取了AECOPD患者67例，随机分为A、B组，A 组患者在综合治疗的基础上给予盐酸氨溴索静脉滴注，B 组患者在综合治疗基础上给予盐酸氨溴索加入0.9%氯化钠注射溶液雾化吸入，例探讨盐酸氨溴索不同给药途径对AECOPD疗效的影响。结果显示 B 组患者的咳嗽咳痰症状改善时间、肺部啰音消失时间及使用抗菌药物时间短于 A 组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者临床疗效差异无统计学意义(P>0.05)。结论AECOPD患者给予盐酸氨溴索雾化吸入治疗较静脉滴注起效快，患者症状改善明显。虽然此研究结果与本研究结果有所差异，但都肯定了雾化吸入盐酸氨溴索的效果，需要进一步加大样本量的研究。既往研究中对照组往往无雾化吸入0.9%氯化钠溶液这一对照组，因为雾化吸入同样有湿化气道，利于排痰的功效，故添加此对照组是非常有必要的。众所周知盐酸氨溴索注射液是临床上必不可少的排痰、祛痰药物，且早在多年前已有大量的数据及样本明确了盐酸氨溴索的治疗效果[7,8]，虽然本研究并没有设立无盐酸氨溴索注射液治疗组这一空白对照，但是加入空白对照组将会更有力的说明本研究结果的可靠性。

盐酸氨溴索注射液固然有着独特的祛痰疗效，但其严重的不良反应也应该引起我们的注意，尤其对于儿童的应用，我们要慎之又慎，2011年1月1日至2011年12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关盐酸氨溴索注射剂药品不良反应/事件病例报告2 973例，其中严重病例报告169例，主要不良反应表现依次为：过敏样反应、呼吸困难、过敏性休克。分析显示，盐酸氨溴索注射剂在临床上存在不合理使用现象，其中在儿童病例中尤为突出。在169例严重病例中，有79例为儿童用药病例，且用药剂量超出剂量范围为51例，占全部严重病例的64.56%。在本研究过程中全部患者为中老年患者，极个别患者出现对盐酸氨溴索雾化吸入的不耐受，已将其排除在外，经分析也许是其对雾化吸入这一治疗方式不耐受，或是对盐酸氨溴索这一药物通过雾化吸入不能耐受，因不耐受者样本量太少，故无法进行系统的分析。虽然国内有很多文献显示盐酸氨溴索通过雾化可提高儿童呼吸系统疾病的疗效[13-17]，但毕竟老年患者相对于儿童的呼吸系统，对外界的刺激耐受力较强敏感性较差，儿童氨溴索严重不良反应多，儿童应避免超说明书用药，故应继续对盐酸氨溴索雾化吸入这一方式的安全性，进行进一步的研究，盐酸氨溴索雾化吸入的使用仍需要进行多中心、大样本的研究，来获得更准确的询证医学的证据。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.012

050800 河北省正定县，白求恩国际和平医院256临床部

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1002-7386(2017)16-2451-04

2017-03-02)