低分子肝素治疗缺血性烟雾病的临床分析

刘斌 张凯 霍艳 任洪波 霍燕飞 马美芳 陈巍巍 冯文芳 范丽敏

·论著·

低分子肝素治疗缺血性烟雾病的临床分析

刘斌 张凯 霍艳 任洪波 霍燕飞 马美芳 陈巍巍 冯文芳 范丽敏

目的 研究低分子肝素治疗缺血性烟雾病的临床疗效及脑血流状况变化情况。方法 采用随机原则，将61例成年缺血性烟雾病患者，分为试验组(n=31)和对照组(n=30)。对照组给予抗血小板聚集、改善微循环治疗，治疗组在此基础上加用低分子肝素3 000 U皮下注射，每隔12 h 1次，15 d为1个治疗周期，评价2组的临床疗效、脑血流状况变化情况。结果 2组NIHSS评分较治疗前均显著降低(P<0.05)，试验组评分显著低于对照组(P<0.05)。试验组脑血流状况显著优于对照组(P<0.05)。结论 低分子肝素能明显的改善脑血流量和临床症状，对于缺血性烟雾病患者是一种安全有效的治疗方法。

低分子肝素；烟雾病；脑血流；神经功能评分

烟雾病是一种病因尚不明确的慢性脑血管闭塞性疾病，常以大脑Willis环进行性狭窄或闭塞，颅底异常血管网形成为特征[1,2]。由于病因不明，也无根治方法，所以其治疗目标是主要是缓解患者的临床症状和延缓认知功能的下降和预防卒中的发生。目前治疗以脑血管重建术为主，然而，关于烟雾病患者手术方式的选择、手术疗效的评价仍存在许多争议。很多患者因为各种不同原因，拒绝手术，要求使用药物治疗。临床实践中，抗血小板聚集药物、激素、抗炎药被用来改善微循环、阻止微小血栓的形成，从而达到缓解患者临床症状的目的。低分子肝素，是一种新型的抗凝血酶Ⅲ依赖性抗血栓形成药，近年来广泛应用临床抗凝治疗。它是一种氨基葡聚糖(肝素)的片段，由肠粘膜获取，具有抗血小板聚集的作用，而且对释放内源性氨基多糖的也有促进作用，因此，在不改变活化部分凝血酶时间前提下，能显著降低血栓的发生率[3]；其次，它还能刺激内皮细胞，使其释放组织因子、凝血途径抑制物和纤溶酶原活化物，并且其不被血小板Ⅳ因子中和，因此在不影响血小板功能前提下，和血栓溶解具有协同作用。其机制在于降低血液粘度，减低凝血因子活性，达到改善血液的高凝状态的目的，因此低分子肝素具有显著的抗血栓形成以及改变血流动力学的双重作用。研究发现，皮下注射使用此药物时生物利用度极高，将近百分之百，并且具有持久的抗血栓形成的作用，其机制是抗因子Ⅹa活性强 (半衰期长)，对凝血酶的具有灭活作用[4]。本研究对61例成年缺血性烟雾病患者，通过临床表现及脑血流动力学数据，来探讨低分子肝素治疗缺血性烟雾病的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年1月至2014年12月邯郸市中心医院烟雾病患者61例，所有患者诊断标准，符合1997年日本福利社和国立卫生署烟雾病研究委员会修订的烟雾病诊断指南以及1995年第4届全国脑血管病学会议通过的《各类脑血管病诊断要点》相关标准。其中其中男27例，女34例;年龄18～67岁，平均年龄(42.5±5.3)岁，≤40岁23例>40岁38例。首发症状为一过性意识障碍18例，运动功能障碍13例，发作性头痛、头晕20例，语言功能障碍10例。研究前，告知患者及家属治疗的风险，取得其同意，签署同意书，并报批医院伦理委员会。将61例成年缺血性烟雾病患者，按随原则机分为试验组(n=31)和对照组(n=30)，试验组中男16例，女15例；年龄18～65岁，平均(41.07±2.3)岁。对照组中男14例，女16例;年龄29～67岁，平均(43.9±2.7)岁。2组患者一般性资料通过比较，差异无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2组患者均常规给予肠溶阿司匹林片，100 mg，1次/d，并给予控制血压、血糖、血脂，改善脑部血液循环等治疗，根据患者病情需要给予脱水降颅压等治疗。试验组患者在对照组基础治疗上加低分子肝素治疗，选用低分子肝素钙注射液3 000 U，皮下注射，每12小时1次。2组患者1个治疗周期均为15 d。在治疗周期内，具有合并疾病的患者进行常规治疗。在治疗期间，注意避免使用其他溶栓药物及抗血小板药物。

1.3 观测指标及疗效评定标准 观测指标：在治疗前，治疗后7 d、15 d，使用经颅多普勒超声仪(德国DWL公司)，通过2 MHz脉冲多普勒探头经颞窗检测颈内动脉末段峰值流速(Vp)、舒张期流速(Vd)、平均流速(Vm)、阻力指数(RI)及搏动指数(PI)。观察2组患者在治疗后的临床疗效，对其进行美国国立卫生院神经功能缺损(NIHSS)评分。将总的临床预后分为五级：(1)痊愈：NIHSS评分减少91%～100%；(2)显著进步：NIHSS评分减少46%～90%；(3)进步：NIHSS评分减少18%～45%；(4)无变化：NIHSS评分减少<18%；(5)恶化：NIHSS评分增加17%以上或患者死亡。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后 NIHSS 比较 2组患者治疗前、治疗周期中(治疗第7天)，NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)。1个治疗周期后，2组患者NIHSS评分均出现显著降低，较治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；1个治疗周期后NIHSS 评分，试验组患者显著低于对照组患者，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别治疗前治疗第7天治疗第15天t值试验组(n=31)21．12±6．9816．12±7．086．12±6．378．2441∗对照组(n=30)21．87±5．3218．01±6．1710．03±4．375．9752t值0．03670．08213．3927#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2 临床疗效比较 1个治疗周期后，试验组痊愈8例，显著进步12例，进步6例，总有效率为83.87%(26/31)；对照组痊愈6例，进步9例，进步3例，总有效率60%，2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后临床疗效比较 例

注:与对照组比较，*P<0.05

2.3 2组患者治疗前后观察指标比较 治疗前发现，颈内动脉终末段狭窄处血流速度升高，并出现 PI值增高，频窗充填现象；颈内动脉狭窄的后段血流速度下降，低频明显增强，伴有频谱紊乱，常为涡流或湍流频谱，对称分布于基线上下方。TCD可发现双侧的大脑中动脉频谱出现波浪样改变，血流方向呈现双向甚至反向，并且同一深度出现不同的血流频谱。治疗周期中(治疗第7天)、1个治疗周期后(治疗第15天)，2组患者TCD检测颈内动脉末段PI、RI值较治疗前降低，Vm值较治疗前增加；并且试验组PI、RI、Vm等观测指标的改善程度优于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别PIRIVm(cm/s)试验组(n=31) 治疗前0．87±0．210．49±0．0691．46±20．38 治疗第15天0．67±0．17∗#0．45±0．07∗120．89±13．61∗#对照组(n=30) 治疗前0．85±0．260．48±0．1194．26±15．27 治疗第15天0．79±0．320．47±0．27100．48±11．71

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

烟雾病是一种双侧颈内动脉末端、大脑前、中动脉严重狭窄而临近的侧支动脉形成代偿的慢性进展性、闭塞性脑血管病[5]。常见临床表现有：短暂性脑缺血发作、智能减退、脑卒中、脑出血等，根据临床表现可以分为：缺血性和出血性烟雾病，但其病理学改变均为颅内血管平滑肌细胞增生，内膜增厚，中层变薄，附壁血栓形成，血管狭窄，脑供血不足，随着血管壁的压力增加，有可能形成微小动脉瘤，进而破裂引起脑出血。

目前烟雾病的发病机制尚未明确，仍未发现能阻止或逆转烟雾病颅内血管病变的治疗措施，也无新的靶向药物的研制成功[6]。治疗方面，直接或间接的血管搭桥手术能降低脑卒中及出血发生的风险，但是手术同时也可能因脑灌注增加而导致脑功能的紊乱。关于烟雾病患者手术仍存在许多问题，无症状患者的手术时机未形成共识，手术方式的选择、怎样使患者得到更好的治疗均存在争议[7]。这也导致部分临床症状轻微和老年患者更愿意选择非手术治疗。非手术治疗主要目的是缓解患者的症状和预防卒中的再发和延缓认知功能的下降。

低分子肝素是由普通肝素分离或降解而形成的多糖链构成的化合物[8]。抗凝作用明显，兼具抗凝血以及辅助溶解血栓的作用，并且具有分子量低、化学结构简单、生物利用率高、半衰期长、作用持久等特点，机制为通过抑制血小板聚集降低血液的黏滞度，改善血液高凝状态，增强抗聚集作用和预防血栓形成[9]。

低分子肝素应用于缺血性脑血管疾病，它可以深入血管内膜释放纤维蛋白溶解酶激活物，激活可溶性血浆纤维蛋白原，从而降解纤维蛋白，促进血栓溶解、改善侧支循环，防止缺血半暗区不可逆的细胞损伤[10]。具有极强的抗凝血因子a活性，但对凝血酶和其他凝血因子活性较小；相对于普通肝素1.0左右的选择性抗凝血性比值，其比值一般为1.5～4.0，这一特性既能保证抗血栓作用，又可显著降低使用后的出血风险[11]。

研究发现，烟雾病患者发生缺血梗死的范围和程度，会随着颈内动脉狭窄闭塞的加重而扩大和增加[12]。甚至有研究表明，缺血性烟雾病患者脑血流动力学受损的范围要大于实际发生脑梗死的范围[13]。烟雾病患者脑梗死的发生是在严重的脑灌注不足、脑侧支循环不能建立以及脑血流储备耗竭的基础上[14]。

本研究结果显示，与对照组相比，实验组治疗的总有效率明显提高，患者的症状得到明显改善，治疗后NIHSS评分明显降低(P<0.05)。提示低分子肝素治疗具有抑制血栓形成、血小板聚集作用。其治疗机制可能为改善脑灌注不足，遏制脑血流动力学储备耗竭，有效促进大脑皮层、皮层下白质以及基底节区腔隙性梗死血流改善及血管重建[15]，从而能改善微循环、减少微小血栓形成、维持新生血管血流，能有效地控制缺血性烟雾病的发生及发展，短期内可明显改善脑血流量，显著缓解患者的临床症状，改善神经功能，从而提高患者的生活质量，且治疗期间无严重不良反应。

因此，低分子肝素治疗缺血性烟雾病，既能明显改善脑血流量，恢复组织再灌注，又可改善神经功能，从而提高患者的生活质量，值得临床推广。

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3 陈锦. 低分子肝素联合小剂量尿激酶治疗进展性脑梗死．中国现代医生，2012，50：41-43.

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5 Baba T，Houkin K，Kumda S．Novel epidemiological features of moyamoya disease． J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79：900-904.

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7 Kainth D,Chaudhry SA,Kainth H,et al.Epidemiological and clinical features of moyamoya disease in the USA. Neuroepidemiology,2013,40: 282-287.

8 Kawase K,Okazaki S,Toyoda KH,et al.Sex difference in the prevalence of deep-vein thrombosis in Japanese patients with acute intracerebral hemorrhage. Cerebrovascular diseases,2009,4:12-16.

9 高鹏，刘胜. 低分子肝素的临床应用. 中国康复理论与实践,2008,14:43-45.

10 任翔，杨杰. 低分子肝素治疗急性脑梗死的疗效及安全性. 中国实用神经疾病杂志，2013,16:9-11.

11 洪晓军，王爱明，周场．短暂性脑缺血发作患者发生早期脑卒中的回顾性研究.中国临床神经科学，2013,21:321-325.

12 Jang DK，Lee KS，Rha HK，et al．Clinical and angiographic features and stroke types in adult moyamoya disease．American JoumaI of Neuroradiology，2014，35：1124-1131．

13 Kronenburg A，Braun KP，Van Der Zwan A，et al．Recent advances in moyamoya disease： pathophysiology and treatment．curr Neurol Neurosci Rep，2014，14：423-425.

14 Samagh N，Bhagat H，Grover VK，et al．Retrospective analysis of perioperative factors on outcome of patients undergoing surgery for Moyamoya disease．J Neurosci Rural Pract，2015，6：262-265．

15 Pandey P，Steinberg GK．Neurosurgical advances in the treatment of moyamoya disease．Stroke，2011，42：3304-3310.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.028

056008 河北省邯郸市中心医院神经外三科(刘斌、任洪波),心内科(张凯、霍燕飞、马美芳、陈巍巍、冯文芳、范丽敏)；河北省邯郸市第一医院妇产科(霍艳)

任洪波，056008 河北省邯郸市中心医院神经外三科；

E-mail:liubin017@163.com

R 743

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1002-7386(2017)16-2502-03

2017-01-16)