唑来膦酸联合甲状旁腺激素对椎体压缩性骨折术后影响的临床研究

李嘉 付婷婷 马元琛 黄广平 李腾辉 刘向前 陈民*

1.广东省人民医院(广东省医学科学院)/广东省老年医学研究所正骨科，广东 广州 510080 2.广东省人民医院(广东省医学科学院)/广东省老年医学研究所中医科，广东 广州 510080 3.广东省人民医院(广东省医学科学院)骨外科，广东 广州 510080

社会老龄化是目前骨质疏松性椎体压缩骨折 (osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF) 发生率升高的一个重要因素，一方面的原因是由于生产活动增多，老年人很容易在意外性事故中受到伤害，另外一方面由于老年人骨质疏松发生比例增多，胸腰椎骨折比例也随之增加，严重威胁老年人生活及健康[1]。随着微创技术的不断改进，经皮椎体成形术(PVP)与经皮球囊扩张椎体后凸成形术(PKP)已广泛应用于OVCF的治疗，因其操作简单、创伤小，能够快速缓解患者疼痛，恢复胸腰椎功能活动，提高患者生活质量，故备受患者和医生的青睐[2-3]。但术后椎体再骨折及邻近椎体新发骨折发生率高达2.4%～12.5%[4]，因此术后椎体再骨折及邻近椎体新发骨折的预防逐渐引起人们的重视。骨折疏松性骨折在治疗上比较困难，需要选择有效的防治措施。本次研究使用椎体成形联合唑来膦酸(ZA)结合甲状旁腺激素(PTH)治疗骨质疏松性骨折，取得了良好的治疗效果，现具体报告如下。

1 材料和方法

1.1 临床资料

选取 2011年1月至2015年7月来广东省人民医院接受治疗的95例骨质疏松性骨折患者为研究对象，随机分为对照组与观察组，对照组患者47例，其中男17例，女30例，年龄 55～88岁，平均64.7±2.8岁；观察组患者共48例，其中男17 例，女31例，年龄56～87岁，平均64.9±3.1岁。两组患者在年龄、性别等一般资料上，差异不具有统计学意义(P>0.05)。组间具有可比性。

入选标准：①年龄>65岁；②腰椎、髋部或股骨颈 BMD 值与同性别、同种族健康成人的骨峰值相比，降低1～2.5个标准差，即T-Score(T值) ≤-2.5；③任何一个部位的 T 值≤﹣2.0同时伴有一处或多处骨折。

排除标准：①之前已连续使用唑来膦酸或特立帕肽超过3个月 (短期使用的，经过1年洗脱期可以入组)；②之前接受过锶盐治疗；③之前1年里长期系统使用糖皮质激素；④之前3个月内接受过雌激素、雷洛昔芬或降钙素治疗；⑤血清肌酐清除率≤35 mL/min，血清总钙≥2.75 mmol/L 或<2.0 mmol/L。所有入组患者均为年龄>65岁且经双能X线吸收测定法 (DXA)测定腰椎、髋部和股骨颈的BMD确诊为骨质疏松症。

1.2 治疗方法

95例患者接受PVP手术，对照组患者单纯接受口服钙尔奇药物，剂量为0.6 g。治疗组在对照组的基础上，静脉滴注唑来膦酸(商品名：密固达，规格：5 mg/支，北京诺华制药有限公司) 5 mg后皮下注射特立帕肽 (商品名：复泰奥，规格：20g/支，法国礼来制药有限公司)20 μg/d，连续治疗6个月。两组患者在治疗期间不进行任何其他治疗方式。

1.3 观察指标

1.3.1药物的安全性：治疗期间观察并记录两组患者药品不良反应发生情况，并监测患者血、尿常规，肝、肾功能的变化情况。

1.3.2疗效比较：分别在药物治疗前后6个疗程对两组患者进行视觉模拟疼痛评分(VAS)及 Oswestry 功能障碍指数评分(ODI)评定。VAS 评分标准：0～10 分代表不同程度的疼痛，其中0分为无痛，1～2 分为疼痛轻微，3～4分为疼痛尚能忍受，5～9分为疼痛难忍受，10分为剧烈疼痛。ODI评分标准[55]：分别评价腰痛、生活自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社会活动、旅行等10项功能，每项0～5分，0分为无障碍，5分为完全障碍。最终记分=实际得分/50×100。

1.3.3骨密度：采用双能 X 线骨密度仪(DXA，美国 GE 公司Lunar Prodigy，分 析 软 件 为 encoRE 2010，版 本13.40.038)测量每例受试者腰椎(L2-4)、股骨颈、大转子和全髋BMD，BMD单位为g/cm2。由专人操作，每位被检者分别于治疗前后6个疗程各检测1次。

1.3.4骨代谢指标：在药物治疗前后6个疗程检测两组患者骨代谢指标骨钙素(BGP)和β-胶原降解产物(β-CrossLaps)。采用瑞士罗氏公司生化试剂盒，经放免法测定，批内CV6%，批间CV8%。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 药品不良反应

治疗组的患者有7例出现药品不良反应，其中2例发热，1例骨关节疼痛，2例肌肉疼痛及2例皮肤瘙痒。予以对症处理后均症状消退。两组患者治疗期间血、尿常规及肝、肾功能无异常变化。

2.2 两组治疗前后 VAS 与 ODI 评分变化比较

两组患者药物治疗前VAS与 ODI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。药物治疗6个疗程后，两组患者 VAS 与 ODI 评分均较治疗前有所改善(P<0.05)，且治疗组评分均低于对照组同期(P<0.05)，这表明唑来膦酸和甲状旁腺激素联合使用可以明显改善老年椎体压缩性骨折患者VAS及ODI评分，见表1。

表1 两组治疗前后VAS及ODI评分比较Table 1 Two groups before and after treatment VAS and ODI scores comparison (n,

注:与本组治疗前后比较，*P<0.05；与对照组同期比较，#P<0.05。

2.3 两组患者治疗前后骨密度比较

两组患者治疗前骨密度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。药物治疗6个月，观察组患者骨密度较术前明显改善(P<0.05)，且明显高于同期对照组(P<0.05)。而对照组与治疗比较无明显变化(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后骨密度比较Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment (n,

注:与本组治疗前后比较，*P<0.05；与对照组同期比较，#P<0.05。

2.4 两组患者治疗前后骨代谢指标的比较

两组患者治疗前血清BGP和β-CrossLaps水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，药物治疗6个疗程，治疗组血清β-CrossLaps较治疗前明显下降且BGP 较治疗前明显上升(P<0.05)，且和同期对照组比较有明显的统计学意义(P<0.05)。而对照组与治疗前比较无明显变化(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后BGP和β-CrossLaps水平比较Table 3 BGP and β-CrossLaps levels before and after treatment (n,

注:与本组治疗前后比较,*P<0.05；与对照组同期比较，#P<0.05。

3 讨论

本研究选取95例老年椎体压缩性骨折患者作为研究对象，对照组予以PVP手术治疗等对症处理，治疗组在对照组的基础上加用唑来膦酸联合甲状旁腺激素，通过6个疗程的治疗，观察两组患者VAS评分、ODI评分、骨密度、骨代谢指标BGP和β-CrossLaps的改变以及治疗组药品不良反应发生情况。结果表明唑来膦酸联合甲状旁腺激素对老年椎体压缩性骨折患者安全有效，可以明显降低患者VAS和ODI评分，增加椎体骨密度，降低患者体内骨吸收活性(β-CrossLaps降低)，促进成骨活性(BGP升高)。这些结果表明骨质疏松老年椎体压缩性骨折PVP术后使用唑来膦酸联合甲状旁腺激素治疗安全有效，是一种合适的改善患者预后的方法。

目前中国人口老龄化严重，老年性疾病成为医学关注的重点。骨质疏松性椎体压缩性骨折是老年人常见骨折。OVCF 患者一般生活质量会严重降低，脊柱的慢性疼痛使患者活动明显受限，通过口服镇痛药，垫枕法卧床休息等方式以期求患者症状改善，不仅治疗效果不理想，而且老年患者一旦长期卧床，便会引起食欲减退，呼吸系统、泌尿系统等多个系统的并发症，甚至会产生褥疮[6]。自 1984 年Galibert P[7]首次报道PVP治疗椎体血管瘤以来，作为一种脊柱微创手术，安全、有效，能快速减少OVCF 患者的疼痛和止痛药物的摄入量，现在PVP 逐渐被临床医师接受并应用[8-10]。PVP可以提高伤椎对于外来压力的强度, 减少神经的压迫, 从而缓解患者因骨折造成的疼痛, 同时通过注入骨水泥, 在凝固之后有效的提高松质骨的支撑, 形成稳定的核心，进而缓解脊柱轴向的负荷。此外，骨水泥聚合反应过程中释放的热量所致高温，使椎体痛觉神经末梢坏死，有利于缓解疼痛[11]。

虽然 PVP 技术可以解决压缩性骨折，只是针对骨折的病椎，无法解决全身骨质疏松的问题，而PTH及ZA主要是针对绝经期妇女骨质疏松症全身治疗用药[12-15]。PTH是骨代谢过程中重要的调节因子。PTH参与调节血清钙平衡、肾膦酸盐重吸收及维生素D1α-羟基化，对于升高血钙、降低血磷及维持细胞外液的稳定起重要作用。PTH不仅介导成骨细胞合成代谢，而且还可以刺激成骨细胞分泌白介素-1和白介素-6等因子，活化破骨细胞，从而沟通成骨-破骨细胞之间联系。PTH不仅可增加成骨细胞的数量，促进骨生长因子释放，从而促进骨形成，增加骨量，另一方面也可增强破骨细胞活性，促进骨吸收，使骨钙释放入血[16]。ZA是新型的治疗骨质疏松的药物，其通过正向的激活成骨细胞和逆向的抑制破骨细胞对骨头的破坏和溶解从而达到增加骨量，改善骨质疏松的作用[17]。且由于其强大的吸附力，药物的脱落率很低，并且少量脱落出来的药物可以通过强大的再吸附作用而重被骨组织吸收。因此，唑来膦酸具有更长的作用周期，一年只需要一次滴注，有非常好的依从性，有助于提高绝经后骨质疏松症的治疗效果[17]。

我们研究表明治疗6个月后，治疗组VAS评分、ODI评分、骨密度、骨代谢指标BGP和β-CrossLaps的改变均优于对照组，且比较有统计学意义(P<0.05)，这表明术后使用PTH联合ZA治疗效果显著，这可能和两者的抗骨质疏松特性有关。PTH可以强烈的促进骨行成，且部分破骨活性被ZA所抑制，最终导致体内成骨活性明显优于骨吸收。同时PVP术后患者疼痛明显减轻，患者活动受影响不明显，减少卧床时间；同时抗骨质疏松药物都有减少局部骨骼疼痛的功能，最终导致治疗组各项指标明显优于对照组。

总的来说，虽然我们研究在单中心、少量患者的对照研究，进一步研究有所需要；但总的来说老年骨质疏松性椎体压缩性骨折PVP术后使用抗骨质疏松药物PTH联合ZA是一种促进骨折愈合，减少术后并发症的方法，临床值得推广。