《2017年国际肝移植学会肝移植候选者丙型肝炎管理共识》摘译

张达利 译， 刘鸿凌 审校

(解放军第三〇二医院 肝移植研究中心， 北京 100039)

《2017年国际肝移植学会肝移植候选者丙型肝炎管理共识》摘译

张达利 译， 刘鸿凌 审校

(解放军第三〇二医院 肝移植研究中心， 北京 100039)

肝移植； 肝炎， 丙型； 共识

本文介绍了国际肝移植学会(ILTS)2017年发表的丙型肝炎肝移植候选者管理共识。该共识对大家关心的关于肝移植丙型肝炎候选者的一系列问题提供了详细的处理方法和建议，有助于临床医师的使用。

近年来，HCV感染治疗进展非常迅速，2016年ILTS也制订了应用直接抗病毒(direct acting antiviral, DAA)药物治疗指南。一些肝移植内科医生常遇到的、治疗后效果如何等问题被提出并得以充分讨论。主要问题有：(1)代偿期肝硬化合并肝细胞癌(HCC)患者的治疗；(2)失代偿期肝硬化合并HCC患者的治疗；(3)失代偿期肝硬化未合并HCC患者的治疗；(4)抗HCV阳性供体管理；(5)肝移植术后严重胆汁淤积性肝炎的处理；(6)丙型肝炎复发的治疗；(7)丙型肝炎肝硬化的治疗；(8)肝移植手术前后HCV合并HIV感染的治疗。

本共识采用GRADE方法(表1)，主要适用于肝移植前HCV感染者，包括HIV合并HCV患者和抗HCV阳性供体管理。移植后HCV治疗建议可参考HCV肝移植受体管理的ILTS共识。这些更新的指南适用于管理肝移植候选或术后患者的专业医疗人员，也适用于优化医疗方案的政策决策者。指南旨在为所有丙型肝炎患者提供更安全有效的治疗方案。治疗方案中的药物均为目前临床所用药物，但特殊药物可能随着新药物被批准而改变，DAA治疗失败患者的治疗方案也可能随着新药的批准而不同。

表1 GRADE推荐强度和证据等级

1 丙型肝炎相关代偿期肝硬化和HCC患者的治疗

目前，丙型肝炎相关HCC是肝移植的主要适应证。从1999年-2006年，美国因丙型肝炎所致HCC等待肝移植患者增长了163%。以IFN为基础的治疗方案消除HCV后，重度纤维化和肝硬化患者发生HCC的相对危险系数明显下降。相比IFN，DAA药物强效且耐受性好，持续病毒学应答(sustained virologic response, SVR)率高，无肝硬化或是Child-Turcotte-Pugh(CTP) A级的代偿期肝硬化患者SVR率为95%～97%，进展期肝硬化(CTP B或C级)，包括肝移植候选者SVR率为85%～95%。移植前抗病毒治疗可降低术后HCV复发的风险。但对移植前病毒阴转所需最短时间、DAA治疗后肝功能恶化或肿瘤进展而从等待名单中脱落的风险、抗HCV阳性供体可用性、肝移植前后DAA治疗效益比等仍需深入研究。

推荐意见：

1.1 肝移植等待的代偿期丙型肝炎肝硬化和HCC患者进行抗病毒治疗(A2)。

意见解释：

(1)HCV感染的HCC等待肝移植患者应个体化治疗，抗病毒治疗利弊见表2。代偿期肝硬化的HCC患者术前抗病毒是预防肝移植后丙型肝炎复发的最好方法。(2)权衡抗病毒治疗利弊时应该考虑如下因素，包括： ①预期肝移植时间；②活体肝移植；③抗HCV阳性供体可用性；④因HCC进展导致剔除肝移植等待名单的几率；⑤抗病毒治疗方案及费用评估。

(3)对于肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)≥30 ml/min的HCC肝移植等待患者，口服NS5B抑制剂索非布韦联合利巴韦林安全且耐受性较好。但需强调的是，蛋白酶抑制剂只适用于CTP A级，不适用于CTP B/C级的肝硬化患者。

(4)如果尚未治疗，建议留取足够时间完成抗病毒疗程。如果预先方案还未完成，在术中及术后都应该继续完成。

(5)肝移植前应用索非布韦联合利巴韦林治疗且HCV RNA阴转至少30 d，术后HCV治愈率很高。如果原方案没有完成或HCV阴转小于30 d，强烈推荐术后继续完成原有疗程。

(6)近期关于DAA是否会加剧或促进HCC复发和(或)发展存在争议。

表2 代偿期丙型肝炎肝硬化合并HCC患者的抗病毒治疗

2 无HCC的失代偿期丙型肝炎肝硬化患者的治疗

肝移植等候名单中以失代偿期肝硬化患者居多，而丙型肝炎患者的主要治疗目的是根除HCV以改善肝功能和(或)降低门静脉高压并发症(表3)，SVR后可改善等待移植患者病情，部分患者还可避免肝移植。次要目标是防止移植后HCV复发。

此类患者抗病毒也潜在存在一定风险(表3)。 SVR后或许不能阻止疾病进展或降低病死率，称为“不可恢复点”，其原因可能与严重肝功能不全和门静脉高压限制肝细胞再生潜能有关。另外，获得病毒SVR后，患者病情改善，导致MELD评分或CTP评分的分值降低，最终减少肝移植的机会。最后，CTP B或C级的肝硬化患者SVR率下降，通常与病毒耐药(resistance substitutions, RAS)相关，这也影响了移植后治疗方案的选择。

表3 失代偿期丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗

推荐意见：

2.1 CTP B级和(或)MELD评分<20的丙型肝炎肝硬化肝移植等待患者，如果没有顽固性门静脉高压或其他需要紧急移植指征，都需进行抗病毒治疗(B2)。

2.2 丙型肝炎肝硬化终末期(MELD评分≥30)或预期3个月内进行肝移植患者不建议抗病毒治疗(D2)。

2.3 MELD评分中等和(或)低评分但合并顽固性门静脉高压丙型肝炎失代偿期肝硬化患者应选择性抗病毒治疗(C2)。

意见解释：

(1)等待肝移植的HCC患者应个体化治疗。抗病毒治疗的潜在利弊见表2。因病情好转而避免肝移植或者减少等待者病死率，是失代偿期肝硬化患者抗病毒的最大获益。

(2)在抗病毒时需考虑其他因素：①预期肝移植手术时间；②活体肝移植评估；③抗HCV阳性供体可用性；④移植等待者病死率；⑤抗病毒治疗费用。

(3)移植评估所用的MELD评分只作为指导，决定是否使用DAA治疗时需考虑患者情况，包括门静脉高压并发症的严重程度、影响生活质量的症状、并发症和MELD评分。

(4)“不可恢复点”虽然未知，但基线MELD评分和门静脉高压严重程度是能否改善病情的重要因素。①治疗12周后基线肝功能改善程度，MELD评分(近期MELD评分变化的趋势和幅度)和CTP评分变化通常较小，可能无临床意义。严重患者SVR后不一定能降低肝病相关病死率。②改善临床情况和降低MELD、CTP评分，对于基线MELD分值较高的患者更为重要，获益更大。③亚临床(肝静脉压力梯度<10 mm Hg)或轻-中度门静脉高压(<15 mm Hg)患者病情更容易改善。④长时间SVR可持续改善临床症状，且可能与发病率和病死率降低有关。

(5)从安全性考虑，失代偿期肝硬化患者禁止使用任何包括蛋白酶抑制剂的方案。

(6)基于安全性、耐受性和有效性考虑，NS5B抑制剂索非布韦联合NS5A抑制剂(达卡他韦、雷迪帕韦或维帕他韦)推荐用于失代偿期肝病(表3)。

(7)利巴韦林可能降低失代偿肝硬化患者病毒复发风险，强烈推荐纳入抗病毒方案。肾功能不全者使用利巴韦林容易发生溶血，推荐起始剂量为600 mg/d，定期监测血红蛋白，根据基线CrCl和不良反应及时调整。最大剂量为1000(<75 kg)～1200 mg(≥75 kg)。(8)疗程12～24周，具体取决于HCV基因型、是否用利巴韦林以及其他影响预后的负面因素。基因3型和未使用利巴韦林者疗程为24周。基线RAS的非基因3型、既往治疗失败、年长和血小板低下患者，即使加用利巴韦林，也应治疗24周。

(9)因为索非布韦和其主要代谢物GS-331007的累积毒性，CrCl<30 ml/min患者不推荐使用含有索非布韦治疗方案。因尚无CrCl<30 ml/min患者治疗安全性数据，建议肝移植后肾功能改善时再进行抗病毒治疗。(10)尚无SVR后病情改善而剔除移植等待名单的标准。

3 失代偿期丙型肝炎肝硬化合并HCC等待肝移植患者的管理

目前关于失代偿期肝硬化、代偿期肝硬化患者合并HCC的治疗数据较多，但缺乏失代偿期合并HCC患者的数据。是否合并HCC，对于失代偿期肝硬化患者的治疗有一定差异。无HCC的失代偿期患者，抗病毒可能改善肝功能而不需进行移植，而合并HCC患者，即使肝功能改善仍可能需要手术。治疗后获得SVR可以改善MELD、CTP评分和临床情况。

推荐意见：

3.1 合并HCC的失代偿期丙型肝炎肝硬化患者预计短期内(3～6个月)不进行肝移植的，应进行抗病毒治疗(D2)。

3.2 合并HCC的失代偿期丙型肝炎肝硬化患者预计短期内(3～6个月)进行肝移植的，建议不抗病毒治疗(D2)。

意见解释：

(1)等待肝移植的HCC患者应采用个性化治疗方案。抗病毒治疗时需权衡利弊(表2，3)。主要获益是防止病情恶化、失去肝移植机会，疗程常为3～6个月。因此预计3个月内进行肝移植患者建议术后进行抗病毒治疗。

(2)抗病毒治疗时应考虑其他影响因素，包括：①肝移植手术预期时间；②活体肝移植评估；③抗HCV阳性供体可用性；④移植等待患者的病死率；⑤抗病毒治疗费用评估。

(3)抗病毒治疗方案、利巴韦林的应用和治疗疗程应与不合并HCC失代偿期肝硬化患者的推荐意见相同(表4)。

(4)完成抗病毒疗程前接受肝移植患者，术后应继续抗病毒治疗以完成预定疗程。

4 HCV合并HIV感染的肝移植候选者的管理

HIV/HCV感染的肝硬化患者在首次发现失代偿期后较单纯HCV感染者预后更差。一项关于HIV/HCV肝硬化或合并HCC患者多中心肝移植数据显示，抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)和严重肝病是患者死亡的主要原因。肝移植手术一般限于ART可控制的HIV感染或预计ART可控、CD4计数超过100/mm3，并且无HIV相关感染。MELD评分是HIV/HCV感染者病死率的重要预测指标，MELD评分≥15患者死亡风险显著增加。但是，HIV/HCV感染者等待肝移植没有优先权，与HCV感染者相同。

表4 失代偿期丙型肝炎肝硬化患者的推荐治疗方案(适用利巴韦林耐受患者)

推荐意见：

4.1 HIV/HCV共同感染者因为发生HCC和(或)失代偿期肝硬化可进行肝移植(B1)。

4.2 HIV/HCV共同感染者在肝移植等待期间应进行抗HCV治疗(D1)。

意见解释：

(1) HCV/HIV感染者应尽早进行肝移植，在首次诊断失代偿期肝硬化或即使没有失代偿但MELD评分≥15时应考虑。

(2)出于安全性考虑，失代偿期肝硬化患者禁止使用包括蛋白酶抑制剂的治疗方案。

(3)为避免与DAA药物相互作用，需调整ART药物，具体应听从HIV专家建议。

(4)对于失代偿期肝硬化患者，索非布韦加上NS5A抑制剂(雷迪帕韦、达卡他韦、维帕他韦)是安全和耐受性良好的选择。

(5)利巴韦林可降低失代偿期肝硬化患者复发风险，推荐纳入抗病毒组合。 推荐起始剂量为600 mg/d，并调整至可耐受剂量。

(6)疗程一般为12～24周，具体取决于病毒基因型、利巴韦林的使用以及其他影响应答因素(包括基线RAS、既往治疗失败、Alb<3.5 g/dl和PLT低下)。

(7)CrCl<30 ml/min患者，因为索非布韦和其主要代谢物GS-331007的累积毒性，目前不推荐使用基于索非布韦的方案。在没有CrCl<30 ml/min患者治疗的安全性数据之前，建议在肝移植后、肾功能好转情况下进行抗病毒治疗。

(8)对于肝移植前和肝移植时已经进行抗病毒治疗患者，术后应继续完成原疗程，尽量减少由于RAS导致的复发。肝移植后是否立即抗病毒需考虑肾功能、DAA、免疫抑制剂、ART因素。

5 接受抗HCV阳性供体的受体管理

在过去的20年，抗HCV阳性供体的使用率明显上升，自DAA临床应用以来尤为显著。美国器官分配联合网最近研究显示，接受HCV阳性肝脏的比例从2010年的6.9%增加至2015年的16.9%，肝脏废弃率从28%下降至11%。抗HCV阳性供体使用的难点在于怎样权衡利弊，不利之处是增加HCV感染的风险(取决于筛查质量、病毒复制和检测水平、受体HCV状态)，获益之处是增加受体进行移植的机会。DAA的出现为更多的患者提供机会。核酸测试非常重要，没有核酸测试结果的抗HCV阳性供体以HCV RNA阳性处理。

推荐意见：

5.1 建议抗HCV阳性供体在抗HCV阳性、HCV RNA阳性受体中使用(B1)。

5.2 不推荐使用供体纤维化分级≥F2的移植物(B1)。

意见解释：

(1)如果无法检测核酸，抗HCV阳性供体按照有HCV RNA阳性对待。抗HCV阳性、HCV RNA阴性供体传播风险低，器官应用无明显限制。

(2)HCV RNA阳性供体最好应用于抗HCV阳性受体，预后与HCV RNA阳性受体接受抗HCV阳性供体类似，无明显预后不良影响。

(3)应认真评估HCV阳性供体质量。年长(>55岁)供体和肝纤维化>F1(轻度)的供肝，移植肝存活率较低。(4)冷冻切片评估纤维化比较困难，可能低估纤维化程度，必要时需外科医生等其他方法评估。

(5)基因型不是绝对使用HCV阳性供肝的必需条件，也没有不同基因型相关的限制。

(6)肝移植术后必须重新检测HCV基因型，再决定抗病毒方案。

(7)大多数研究显示，抗HCV阳性受体接受抗HCV阳性肝脏预后良好，患者5年存活率在47%～82%，与抗HCV阳性受者接受抗HCV阴性肝脏无显著差异。

推荐意见：

5.3 限制抗HCV阳性供体(HCV RNA阳性或未知)移植给抗HCV或HCV RNA阴性受体(D2)。

意见解释：

(1)必须考虑当地法律、资金和监管问题，并且需签署知情同意书。

(2)抗HCV阳性、HCV RNA阳性供体传染性高，应限制给抗HCV阴性受体使用，除非临床急需。抗病毒后抗HCV阳性、HCV RNA阴转受体也包括在内。如果病毒不详，应按阳性处理。

(3)鉴于移植后HCV复发有快速进展的潜在危险，供体移植物的质量应仔细评估，如供体年龄和纤维化严重程度。随着经验积累，可以优选年龄小或无纤维化供体。

(4)接受HCV RNA阳性供体的患者未来发生其他肝病以及HCC等并发症风险尚无相关研究。

鉴于供体短缺，在高度紧急情况下，得到受体充分同意和保证术后抗病毒情况下，可以考虑使用潜在感染的器官。抗HCV阴性者接受抗HCV阳性供体后发生早期和严重疾病的风险尚不明确，但在没有数据的情况下，推荐早期进行抗病毒。鉴于HCV阳性器官移植给HCV阴性受体的相关伦理问题，应采用详细的知情同意程序。

推荐意见：

5.4 接受抗HCV阳性供体的肝移植受体，如果术后病毒阳性，建议尽早进行抗病毒治疗(D2)。

意见解释：

(1) 肝移植后HCV感染来源可能来自受体、供体或两者都有，这取决于移植时受体和供体的HCV RNA情况。

(2)肝移植后病毒血症可证实HCV感染的诊断。术后2～4周可检测HCV RNA定量和基因型。如果供体或受体先前有DAA治疗史，抗病毒之前应考虑检测RAS。

(3)接受抗HCV阳性供体的肝移植受体，DAA治疗应考虑以下因素：基因型，抗病毒方案，既往是否使用NS5A抗病毒药物，CTP评分，患者耐受利巴韦林情况(血红蛋白基线值、CrCl)，药物相互作用以及肾功能。

(4)泛基因型的DAA方案在没有基因分型情况下也可能有用。

(5)从移植后数周至数月即开始抗病毒，可预防肝炎发作和纤维化进展。HCV阴性受体接受HCV RNA阳性供体者强烈推荐早期治疗。

(6)目前的DAA方案疗效确切，且对肝移植长期预后有积极影响。

[本文首次发表于：Transplantation, 2017, 101(5): 945-955]

引证本文：ZHANG DL, LIU HL. An excerpt of International Liver Transplant Society consensus statement on hepatitis C management in liver transplant Candidates (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1658-1662. (in Chinese) 张达利， 刘鸿凌. 《2017年国际肝移植学会肝移植候选者丙型肝炎管理共识》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1658-1662.

(本文编辑：葛 俊)

AnexcerptofInternationalLiverTransplantSocietyconsensusstatementonhepatitisCmanagementinlivertransplantcandidates(2017)

ZHANGDali,LIUHongling.

(LiverTransplantationResearchCenter, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

liver transplantation; hepatitis C; consensus

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.007

2017-04-24；

：2017-04-25。

张达利(1980-)，女，主要从事病毒性肝炎及肝移植的研究。

刘鸿凌，电子信箱：lhl7125@sina.com。

R512.63； R617

：B

：1001-5256(2017)09-1658-05