《2017年加拿大妇产科医师协会临床实践指南：乙型肝炎与妊娠》摘译

刘会敏， 相元翠， 栗浩然， 王雅莉译， 纪 妹， 钟晓珠审校

(1 郑州市中心医院， 郑州 450007； 2 郑州大学第一附属医院， 郑州 450052；3 北京大学人民医院 妇产科， 北京 100044)

《2017年加拿大妇产科医师协会临床实践指南：乙型肝炎与妊娠》摘译

刘会敏1， 相元翠1， 栗浩然1， 王雅莉1译， 纪 妹2， 钟晓珠3审校

(1 郑州市中心医院， 郑州 450007； 2 郑州大学第一附属医院， 郑州 450052；3 北京大学人民医院 妇产科， 北京 100044)

肝炎， 乙型； 妊娠； 加拿大； 诊疗准则

本指南对妊娠期HBV感染的病史、评估和治疗进行综述，辅助产科保健人员为患者提供围产期风险及乙型肝炎孕妇可选择的管理方案的相关咨询。推荐意见中的证据质量评定及推荐级别采用加拿大工作小组预防卫生保健报告中所使用的标准(表1)。

1 推荐意见

(1)孕妇应该在妊娠早期通过检测HBsAg以筛选HBV感染。(Ⅰ-A)

(2)如果产妇入院时HBsAg情况不明，应尽快进行检测并通知儿科进行新生儿处理。(Ⅲ-A)

(3)HBsAg阳性的孕妇妊娠期需要检测HBeAg、HBV DNA、ALT(Ⅰ-A)和肝脏超声检查(Ⅲ-B)以对围产期HBV传播风险进行分层。推荐转诊专家。(Ⅲ-L)(4)HBsAg阳性的孕妇应该接受关于如何预防HBV性传播和家庭接触传播的咨询。(Ⅱ-2A)

(5)HBsAg阴性但是持续存在感染风险者(例如出生于HBV高发地区、违禁药品使用、多个性伴侣、多次输血、免疫抑制、伴侣HBV阳性、卫生保健工作者、监禁者、ALT异常者)，妊娠晚期应该重新进行筛查。(Ⅱ-3A)

(6)HBsAg阴性且还未接种乙型肝炎疫苗的高危感染妇女，应该被告知降低危险因素和提供重组乙型肝炎疫苗连续接种，妊娠不是HBV免疫接种的禁忌证。(Ⅱ-2A)

(7)对HBsAg阳性的孕妇鼓励进行非整倍体无创基因检测，优于有创性检查，并告知孕妇在进行羊膜穿刺术时，HBV DNA载量>200 000 IU/ml(>106拷贝/ml)的情况下，宫内传播的风险增加。(Ⅱ-2B)(8)如有可能，应避免分娩期有创性操作(例如胎儿心电图、头皮血乳酸检测)，因为这些会增加婴儿经皮暴露HBV的风险。(Ⅲ-L)

表1 基于加拿大预防保健工作组级别的证据分级和推荐等级要点

注：a，指南中所报告的证据质量已经根据加拿大预防保健工作组所描述的证据标准进行了调整；b，指南中包括的推荐标准已经从加拿大预防保健工作组的推荐标准分类中进行了调整

(9)不推荐降低围产期HBV传播风险作为剖腹产的唯一指征。(Ⅱ-2C)

(10)HBsAg阳性产妇分娩的所有新生儿在出生后12 h内接种乙型肝炎疫苗，并注射乙型肝炎免疫球蛋白。(Ⅰ-A)

(11)即使新生儿没有接种疫苗，母乳喂养并不会增加HBV感染风险。因此对于患有慢性乙型肝炎(CHB)并且希望母乳喂养的母亲应该给予鼓励。(Ⅱ-2A)

(12)鼓励家庭根据当地婴儿疫苗接种计划完成婴儿乙型肝炎疫苗连续接种，在完成疫苗接种后，对不早于9～12个月的婴儿进行血清学检测以获得保护证据。(Ⅰ-A)

(13)与成年人传染性疾病/胃肠病学或肝脏病学专家合作，考虑从妊娠28周到32周直至分娩期间进行抗病毒治疗以抑制病毒，预防HBV DNA载量> 200 000 IU/ml(>106拷贝/ml)孕妇的围产期传播。(Ⅱ-B)

2 自然病史

HBV感染肝脏后，导致炎症和肝细胞坏死，但病毒感染肝细胞的机制目前尚不清楚。一旦发生感染，病程因人而异，可从亚临床感染到急性肝炎或可能致死的暴发性感染。CHB是指HBsAg阳性超过6个月，急性感染中有5%～90%发展为CHB，通过HBsAg的长期存在和缺乏抗-HBs确诊。抗-HBs是HBV感染被清除或者对HBV成功免疫后产生的可被检测到的中和抗体。抗-HBs和HBsAg不会同时存在。HBeAg通常被认为是HBV复制和传染性的一个标志，通常与血清中高载量的HBV DNA有关。HBeAg阴转和血清转化为抗-HBe发生在急性感染者的早期、HBsAg阴转之前。然而，对于CHB患者来说，HBeAg的血清学转换可能需要几年甚至几十年(表2)。 据估计，全球有多达20亿人感染HBV，2.4亿为CHB患者。在CHB患者中，有20%～30%将出现并发症，包括肝硬化或肝癌。每年大约有650 000人死于CHB。其中种族因素在疾病进展过程中发挥作用，非洲人种患者发展为肝癌的比例较高，且年龄较轻。HBV感染的慢性化程度与患者年龄呈负相关：在缺乏暴露后预防免疫的情况下，新生儿慢性感染的可能性为90%；5岁以下慢性感染发生率为20%～60%；成年阶段慢性感染发生率<5%。大多数发生在成年期(约95%)的感染者，将不会发展为慢性感染，且HBV在1年内清除。

表2 乙型肝炎血清学检查结果的判读a

注：a，乙型肝炎血清检测包括测量几种HBV特异性的抗原和抗体，用于确定HBV感染的不同阶段并确定是急性还是慢性HBV感染，由于先前感染、疫苗接种或对HBV的易感性，获得对HBV的免疫；b，在急性或慢性感染时，血清可以监测到高水平的HBsAg，HBsAg阳性表明具有传染性。机体通常产生HBsAg的抗体作为对感染正常免疫反应的一部分，HBsAg是用于制造乙型肝炎疫苗的抗原；c，抗-HBc在急性乙型肝炎出现症状时可测出，并终生携带。抗-HBc阳性表明在未定义的时间框架内，曾经或正在感染HBV；d，抗-HBs阳性通常被判读为HBV感染的恢复和免疫，也见于成功接种乙型肝炎疫苗的人；e，抗-HBc IgM抗体阳性表明最近感染HBV(<6 mos)

3 传播模式

HBV具有高度传染性，通过针刺伤暴露的传染性比HIV强100倍。针刺伤感染HBV的风险从1%～6%(HBsAg阳性，HBeAg阴性)到22%～40%( HBsAg阳性，HBeAg阳性)。HBV可通过皮肤(如经皮穿刺)或黏膜接触被感染的血液传染，或通过其他体液传染，其也可以在环境表面存活7 d。垂直传播(母婴)是HBV最常见的传播途径，但其也可以通过与受感染者发生性接触、注射毒品、接触感染者的血液或开放的伤口、刺伤或利器暴露，与受感染者共用器具(如剃须刀和牙刷)等途径传播。在高流行区域，围产期是乙型肝炎的主要传播方式。在中等程度流行区域，儿童时期的水平传播(即儿童之间传播)占CHB的大多数情况。在低流行区域，例如加拿大，成人无保护性交和静脉注射毒品是HBV传播的主要途径。

4 治疗与预防

目前，没有明确治愈HBV感染的方法。CHB治疗的目的是通过持续抑制病毒复制来减少肝组织损伤，防止发展为肝硬化、终末期肝病、肝癌以及死亡。当前最有效的减少与HBV相关疾病发生及死亡的策略是预防性接种。新生儿和儿童进行接种可显著降低传染率，尽管预防性接种目前仅开展了几十年。但是对于全球性HBV感染的保护作用，其作用将最终被得到认可。

4.1 妊娠期考虑的因素 总体说来，目前对怀孕是否改变HBV感染的自然病程尚不得而知，且HBV感染和不良妊娠的风险增加尚无明确相关性(在妊娠期患急性HBV感染除外)。

4.2 围产期传播 围产期传播仍是全球最常见的HBV传播方式。尽管新生儿暴露后预防的有效性，全球仍有70%的分娩存在乙型肝炎感染的风险。围产期传播可发生在宫内或分娩的过程中。虽然每一种传播模式的确切机制尚不清楚，但基于新生儿暴露后预防的高保护疗效，大部分的围产期传播主要发生在出生时或出生后。缺乏新生儿暴露后预防的高保护治疗时，若母亲HBeAg为阳性，则围产期传播发生率>90%；若母亲HBeAg为阴性，则围产期传播发生率为15%。在新生儿出生12 h内，联合给予免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，可使围产期传播率从>90%降低到<10%。尽管采取了适当的新生儿暴露后预防，仍有约2%的婴儿通过围产期传播感染了HBV。大多数患儿发生在母亲HBeAg为阳性且具有相当高的病毒载量水平的情况下，通常病毒载量超过了200 000 IU/ml(>106拷贝/ml)。

增加围产期传播风险的因素有孕产妇HBeAg、高HBV DNA载量、耐药病毒、HBV基因型、不完整的暴露后预防或未按流程进行暴露后预防。即使在适合的围产期暴露后预防的情况下，HBV DNA载量仍是围产期传播的最强独立危险因素。尽管对其他几个因素进行调整后，母亲HBV DNA载量每增加log10拷贝/ml调整比值比为3.49，其病毒载量仍是预测垂直传播最强的因素。根据相关报告，当母亲病毒载量<106拷贝/ml时，围产期传播率为0；当母亲病毒载量为106～106.99拷贝/ml时，围产期传播率为3.2%；当母亲病毒载量为107拷贝/ml时，围产期传播率为6.6%；当母亲病毒载量为108拷贝/ml时，围产期传播率为7.6%～14.6%；当母亲病毒载量为109拷贝/ml时，围产期传播率为27.7%。

产前传播虽然少见，但可能伴随产前出血、胎盘早剥或先兆早产而发生传染。如果孕产妇HBV DNA载量超过107拷贝/ml，其围产期传播的发生也与羊膜穿刺术有关。宫内HBV传播的机制尚不清楚，但HBV存在绒毛毛细血管内皮细胞和胎盘的滋养层内，故支持胎盘屏障破坏作为宫内感染机制的假设。

4.3 孕期急性HBV感染 孕期急性HBV感染通常会导致孕妇轻微发病，但与胎儿死亡率和致畸性的增加无关，然而有报道提出会增加低出生体质量的概率和早产的几率。如果母亲感染急性HBV发生在妊娠早期，则围产期传播率为10%；但是如果母亲在临产前后感染，则围产期传播率增加到60% 。

4.4 妊娠期HBV感染评估 产科保健提供者最常遇到的情况为无症状的孕妇在产前检查发现HBsAg阳性，无近期暴露或任何急性肝炎症状，这些患者大多数是慢性HBV感染而不是急性HBV感染。产科保健提供者应该对HBsAg阳性的孕妇检查HBeAg、抗-HBe、 HBV DNA 载量、ALT、肝脏超声，为孕产妇健康和围产期HBV传播危险分层，并安排转诊给专家。但在加拿大乡村和偏远地区，转诊是不可行或不可能的，应通过电话或远程医疗得到专家建议。

所有新诊断的CHB患者均建议转诊给成人肝病学家或传染病专家，包括怀孕期间确诊的。仅有20%的CHB孕妇在怀孕后1年内接受适当的专家治疗。

新诊断的CHB患者需要评估其他原因导致的肝脏疾病、混合感染和并发症，如肝硬化和肝癌(表3)。CHB相关肝硬化和门静脉高压会出现在40或50年后，但报道显示育龄期女性很少发生。妊娠合并肝硬化和(或)门静脉高压与严重的孕产妇发病率和死亡率有关。如果检查发现有慢性肝病、ALT异常、可检测到HBV DNA载量和肝硬化，或超声提示门静脉高压的迹象，需尽快进行专家转诊。瞬时弹性成像是一种准确度高、超声波状、无创的成像技术，可以影射出软组织的弹性特质，被广泛应用于检测肝硬化，但目前不推荐在怀孕期间用于评估孕妇CHB并发症，因为其在妊娠期的安全性和性能尚未明确。

产科保健提供者应该意识到来自非洲的女性比其他CHB感染女性存在更高的肝细胞癌发生率，且在较年轻时就表现出来。成人指南建议从20岁开始检查非洲患者外周血清AFP水平和肝脏超声来监测肝细胞癌。因怀孕期间AFP会生理性升高，故完整的肝细胞癌监测需要推迟到产后。

表3 包括妊娠期妇女在内的新诊断CHB患者推荐的检查

4.5 妊娠HBV感染治疗

4.5.1 抗病毒治疗适应证 妊娠期抗病毒治疗HBV感染应该考虑2个不同的因素：(1)孕产妇健康；(2)预防由于高HBV DNA载量，暴露后预防失败带来的围产期传播的高风险。治疗适应证适用于急性和慢性HBV感染。

4.5.2 孕妇保健治疗 怀孕前已知的CHB患者应根据成人指南进行评估和治疗。有治疗适应证的孕妇为了自己的健康，妊娠期间的治疗不应被阻止或中断。如果孕妇在妊娠期间不治疗或妊娠期或产后即中止HBV治疗，则密切监测是必要的，因为会有肝炎暴发的风险，尤其是在产后。HBV暴发见于高达25%的CHB产后患者，并被认为是发生了免疫重建。HBV暴发更常见于HBeAg阳性和HBeAg血清学转换的女性。暴发可以是无症状的，仅检测到肝酶升高，高达50%的女性有轻微到严重不同程度的疲劳、恶心、食欲不振、黄疸和右上腹疼痛。

4.5.3 围产期传播的预防性治疗 在孕妇HBsAg阳性、HBV DNA载量> 200 000 IU/ml(>106拷贝/ml)情况下，推荐在妊娠28～32周开始用核苷逆转录酶抑制剂抗病毒治疗，可以降低HBV围产期传播的风险。有几项研究显示母亲病毒载量<106拷贝/ml(< 200 000 IU/ml)在常规暴露后预防之后没有发生围产期传播。荟萃分析显示相同临界值可用拉米夫定来预防围产期传播。围产期传播发生在更高的HBV DNA水平。最近一项纳入26个研究的荟萃分析合并了3622例妇女的资料，证明了在第3产程接受新生儿暴露后预防，使用任一种抗逆转录病毒药物(拉米夫定、替诺福韦和替比夫定)，围产期传播减少70%[6～12个月婴儿的HBsAg，相对危险比(RR)=0.3，95%可信区间(95%CI)：0.2～0.4；或6～12个月婴儿HBV DNA血清阳性，RR=0.3；95%CI：0.2～0.5]。

4.5.4 抗病毒治疗选择 目前，替诺福韦是治疗HBV感染孕妇最佳的选择，无论是对母亲还是婴儿，因为替诺福韦是拥有最低耐药率基因型的最有效的核苷类似物，拥有足够安全证据可在妊娠期间使用。替诺福韦是一种核苷逆转录酶抑制剂，美国食品药品监督管理局B类药物。替诺福韦的标准剂量是每天1次口服300 mg，从妊娠28～32周开始，一直持续至分娩。为了使产后肝炎暴发的可能性降到最低，可以考虑替诺福韦延长使用至产后4～12周。

拉米夫定常被用来研究预防HBV的围产期传播。现在认识到该药物的使用限制孕产妇未来的治疗方案，即使是短期使用。在使用者中至少20%的患者会提高拉米夫定耐药的病毒变异。替比夫定是一种胸腺嘧啶核苷类似物和逆转录酶抑制剂，也可用于抑制HBV DNA复制。替比夫定是美国食品药品监督管理局B类药物，其一直被报道在临床试验中疗效优于拉米夫定，尚无高质量的证据比较拉米夫定、替诺福韦和替比夫定这3种药物。

4.5.5 妊娠和哺乳期间抗逆转录病毒药物的安全性

拉米夫定、替诺福韦和替比夫定的安全性一直由抗逆转录病毒怀孕登记处和母性风险组织报告。使用拉米夫定、替诺福韦先天性畸形的总体发生率为2.8%(CI：2.5%～3.2%)，与基线人口风险相似，差异无统计学意义。尽管有可靠安全的档案资料，但到目前为止，加拿大卫生部或美国食品药品监督管理局还没有批准拉米夫定和替诺福韦用于预防乙型肝炎的母婴传播。最近一项有关HIV感染母亲所生婴儿的研究报道中，暴露于替诺福韦的婴儿全身骨矿物质含量与未暴露婴儿相比降低了12%。这些变化的长期临床意义尚不清楚，因为在先前的研究中，婴儿的成长并没有区别，2岁时区别也不明显。这些数据大多来自感染HIV的妇女使用替诺福韦的研究，结果是否适用于HBV感染产妇第3产程暴露还是未知的。哺乳期使用替诺福韦的数据有限，但替诺福韦的药代动力学特性预测接近零母乳的水平。替诺福韦在母乳中被检测到，但浓度可以忽略不计(儿科推荐剂量的0.03%)。此药物在宫腔内浓度高于母乳中浓度。恩替卡韦在妊娠期的安全性尚不明确，但干扰素治疗在妊娠期是禁忌。

4.5.6 围产期的防护和分娩方式 大多数情况下，围产期传播发生在分娩时婴儿接触受感染的阴道的血液和分泌物，所以有创性操作，比如体内胎儿监视器、会阴切开术和(或)手术阴道分娩理论上均会增加传播的风险。胎膜早破被引证是HBV传播的危险因素，但数据尚不一致。新生儿暴露后预防可以降低这些风险，然而需考虑自然分娩的女性存在围产期传播高风险的这些因素(如高HBV DNA载量)。

剖腹产不应该是预防围产期传播的唯一适应证，因为在完善的对照试验中尚未发现益处。

4.5.7 母乳喂养 母乳喂养不会额外增加HBV感染风险，甚至对未接种疫苗的新生儿也不会增加感染风险。因此，慢性HBV感染的母亲希望母乳喂养的行为应该受到鼓励。尽管在母乳中检测到HBV DNA，但是母乳喂养的婴儿与奶瓶喂养的婴儿相比，没有证据证明其增加了HBV的垂直传播风险。应该建议母乳喂养的CHB母亲进行运动保健，防止乳头破裂出血，如果出现这种情况，需就医。

基于有效的数据，应该支持为了自身健康，要求继续进行HBV抗病毒治疗和希望母乳喂养的女性，尽管围绕哺乳期用替诺福韦仍存在争议。也应该考虑持续抗病毒治疗的女性容易患上产后HBV暴发。需要专家(胃肠病学、传染病、肝脏病学)介入确定是否应该继续治疗。

4.6 其他方面的孕妇保健 妊娠期可接种乙型肝炎疫苗。尚未对HBV有免疫力的孕妇可接种疫苗；有感染HBV的高风险的孕妇在妊娠期间应该接种乙型肝炎疫苗(性伴侣HBsAg阳性，性传播疾病评估或治疗，近期或当前注射毒品等)。

CHB孕妇发现容易患甲型肝炎，应该接种甲型肝炎疫苗，因为妊娠期甲型肝炎有严重的临床病程，并且另一种病毒性肝炎的存在可导致病情更为复杂。

妊娠期间也是预防及教育的好机会：CHB女性，即使没有怀孕也应该被告知反对使用肝毒性药物包括处方和非处方药物、草本植物和酒精，应被告知传染给其他家庭成员的风险。性伴侣和家庭成员应该视情况进行HBV免疫状态和免疫力评估。

4.7 妊娠期女性接触HBV 暴露于HBV的没有怀孕的患者和易感者应该接受乙型肝炎免疫球蛋白，并且开始接受乙型肝炎疫苗计划。患者在接受疫苗期间怀孕，应鼓励其完成疫苗计划。由于传播方式相似，推荐给所有患肝炎和暴露于乙型肝炎或丙型肝炎的女性进行HIV检测。

4.8 新生儿暴露后预防 预防围产期传播最有效的方法是通过新生儿暴露后预防。暴露后预防包括乙型肝炎免疫球蛋白和出生时开始重组乙型肝炎疫苗接种。此疗法已被证明预防围产期传播HBV的疗效高达95%。

通过被动免疫，乙型肝炎免疫球蛋白提供了直接的保护。新生儿肌肉注射的剂量为0.5 ml。第1次免疫应该在出生后12 h内，肌肉注射剂量为0.5 ml，乙型肝炎疫苗应该与乙型肝炎免疫球蛋白同时在不同部位注射。

在加拿大，有几个授权的乙型肝炎疫苗接种计划表，第2和第3次接种疫苗的时间在省份之间可以不同。一般来说，第2和第3次疫苗大概在出生后的1个月和6个月 (第1和第2次疫苗接种至少隔4周，第2和第3次疫苗接种至少隔2个月，第1和第3次疫苗接种至少隔4个月)。乙型肝炎阳性产妇分娩的婴儿和体质量低于2000 g的早产儿需要接种4针疫苗。

1～4个月的婴儿在完成乙型肝炎疫苗接种计划后需要检测HBsAg和抗-HBs，对超过9～12个月的婴儿评估是否形成了对疫苗的保护性免疫反应或是否需要对乙型肝炎感染进一步处理。

作为产科工作者，鼓励患CHB的母亲让她们的孩子完成HBV免疫接种必不可少。在最近的一次不列颠哥伦比亚的队列研究中，只有79%完成了暴露后预防，且有24%在暴露后预防后没有受到适当的检验或失访。

4.9 加拿大一级预防 1992年，世界卫生组织建议所有国家将乙型肝炎疫苗列入常规免疫计划。加拿大已经接受了这一建议，一些省份在婴儿期进行免疫接种，而另一些省份在青春期前进行免疫接种。然而现有的证据表明，指导婴儿进行乙型肝炎疫苗接种全民化，能在最佳年龄提供最好的保护。推迟HBV免疫到青春期会错过关键时期，在该时期获得风险最大(90% vs 5%)，以及后遗症的长期风险更高。加拿大儿科协会发表了声明，呼吁在加拿大协调免疫计划表，倡导婴儿期接种HBV免疫普遍化。加拿大妇产科协会同意并响应加拿大协调免疫计划表事宜的号召。

[本文首次发表于J Obstet Gynaecol Can, 2017, 39(3): 181-190]

引证本文：LIU HM, XIANG YC, LI HR, et al. An excerpt of hepatitis B and pregnancy (SOGC, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, 2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1663-1667. (in Chinese) 刘会敏， 相元翠， 栗浩然， 等. 《2017年加拿大妇产科医师协会临床实践指南：乙型肝炎与妊娠》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1663-1667.

(本文编辑：葛 俊)

AnexcerptofhepatitisBandpregnancy(SocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada, 2017)

LIUHuimin,XIANGYuancui,LIHaoran,etal.

(ZhengzhouCentralHospital,Zhengzhou450007,China)

hepatitis B; pregnancy; Canada; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.008

2017-06-15；

：2017-07-06。

刘会敏(1982-)，主治医师，主要从事妇产科常见病、多发病的相关诊疗研究；相元翠(1986-)，主治医师，主要从事妇产科常见病、多发病的诊治研究。二者对本文贡献相同，同为第一作者。

栗浩然，电子信箱： 290162936@qq.com。

R512.62

：B

：1001-5256(2017)09-1663-05