新颖杀螨剂——Pyflubumide

筱 禾 编译



新颖杀螨剂——Pyflubumide

筱 禾 编译

(上海市农药研究所，上海 200032)

Pyflubumide是由日本Nihon Nohyaku公司发现和开发的一种新颖甲酰苯胺类杀螨剂，在4'-位上具有独特的甲氧基六氟异丙基取代基(图1)。它是唯一一个具有甲酰苯胺结构的杀螨剂，在IRAC(杀虫剂抗性行动委员会)作用机制分类中被归类为新亚组25B(甲酰苯胺)，为呼吸链线粒体复合物II的一种新颖抑制剂。该剂对包括对常规杀螨剂具有抗性的叶螨种群在内的植食性螨具有很高的防治效果。此外，pyflubumide对非靶标节肢动物(包括有益昆虫和天敌)无害，这表明它可能适用于IPM项目。

1 研发历史

1.1 先导化合物的发现

Pyflubumide是在抑制线粒体复合物II的甲酰胺类杀菌剂的研究过程中发现的(图2)。自1966年萎锈灵上市以来，已开发了许多线粒体复合物II抑制剂甲酰胺类。尤其是已连续地推出了啶酰菌胺和吡噻菌胺(penthiopyrad)等许多在2'-位上具有庞大取代基的广谱甲酰胺类2。

图1 Pyflubumide的结构

20世纪90年代后期，2′-位具有庞大取代基的甲酰胺类引发了日本学者的研发热情。他们分别在1998年和1999年分别发现了具有独特的七氟异丙基的新型杀虫剂——氟虫双酰胺和pyrifluquinazon。

图2 Pyflubumide的发现

为了发现新的农药，对这些具有这种独特的卤代烷基的化合物进行深入研究，合成了4'-七氟异丙基取代的甲酰胺3。该化合物仅具有较低的杀菌活性，这似乎主要是由于其的高亲脂性决定的。因此，设计了较低的亲脂性衍生物4。尽管六氟烷基衍生物4的杀菌活性没有改善，但确实具有较低的杀螨活性。

由于螨虫对农药抗性的进化较快而问题颇多，使得人们对新杀螨剂的需求高涨，故这种意想不到的杀螨活性引起了研究人员的高度关注，由此开始了对新杀螨剂的研究。

1.2 先导化合物的优化及构效关系(SAR)

先导化合物4可分为4个部分：酸部分、苯胺部分、氟烷基取代基和酰胺部分进行优化修饰。表1为对此类化合物构效关系的总结。

表1 甲酰胺类化合物防治二斑叶螨的构效关系

取代基构效关系 X1CH3>n-Pr>H X2CH3>Cl，H X3CH3>Cl>H Y2-(1,3-Me2-Bu), 3-i-Bu>2-(3-Me-Bu)，2-(1,3-Me2-Pentyl), 3-(2-Me-Bu)>3-O-i-Pr，3-n-Pr≫2-i-Bu，H ZH，OCH3>OEt>O-n-Pr≫F R烷基羰基>H

1.2.1 酸部分的优化

通过引入与线粒体复合物II抑制型甲酰胺相同的酸部分发现furametpyr衍生物具有良好的杀螨活性。进一步对吡唑取代基检测发现1,3,5-三甲基吡唑衍生物具有优异的杀螨活性。

1.2.2 苯胺部分的优化

首先检测了2'-位取代基的作用，发现与吡噻菌胺(penthiopyrad)相同的取代基——1,3-二甲基丁基是2'-位的最佳取代基。

与线粒体复合物II抑制型甲酰胺类杀菌剂具有相同取代基的化合物显示了优异的活性，因此由于也存在3'-位取代的甲酰胺类杀菌剂如flutolanil，随后研究人员检测了3'-位。检测了与flutolanil具有相同取代基的3'-异丙酰基衍生物。如预期的一样，氟虫腈衍生物具有杀螨活性，活性水平为中等。进一步研究了3'-烷基衍生物，结果发现3'-异丁基衍生物与2'-(1,3-二甲基丁基)衍生物的活性相当。

从生产的角度来看，3'-异丁基衍生物具有更多的优势，因为该衍生物的中间体3-异丁基苯胺可由较便宜的原料简单制备，且不具有手性中心。因此，研究人员着重于优化3'-异丁基衍生物。

1.2.3 氟烷基的优化

对氟烷基的优化发现氢或甲氧基是最佳取代基，这可能是由于它们具有良好的亲脂性。

1.2.4 酰胺基的优化

对酰胺修饰后，酰基衍生物具有优异的活性，低级烷基羰基衍生物具有尤为优异的活性。这些结论可经由酰基取代的衍生物作为农药前体(propesticides)来阐明。在农业化学中，已知有几种化合物，包括杀螨剂，充当了农药前体。

在酰基衍生物中，最终选择了pyflubumide(1)来开发。

2 合 成

3-异丁基苯胺(5)与七氟异丙基碘在自由基条件下反应生成七氟异丙基衍生物6。化合物6苄基位置上的氟原子在甲醇钠作用下转化为甲氧基，得到苯胺化合物7。用酰氯化合物8对化合物7进行酰胺化得到甲酰苯胺9，然后酰化，得到pyflubumide(图3中1)。

3 物化性质

通用名：pyflubumide，研发代号；NNI-0711，CAS登录号：926914-55-8，化学名称：3'-异丁基--异丁酰基-1,3,5-三甲基-4'-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]吡唑-4-甲酰苯胺。该剂为白色粉末，熔点86 ℃，水中溶解度：0.27 mg/L(20 ℃)，分配系数logo/w=5.34(25 ℃)。

4 生物活性

4.1 pyflubumide的杀虫杀螨谱

Pyflubumide对于所有生育阶段的二斑叶螨、神泽氏叶螨(kanzawa spider mite)、柑橘红蜘蛛等农业重要害螨类具有特异性和高效性(表2)，但对跗线螨和瘿螨等其他害虫的活性相对较低。

4.2 pyflubumide对有益节肢动物和天敌的影响

Pyflubumide对传粉昆虫和天敌(包括可商购并被人工引入各种耕作体系的捕食性螨和寄生蜂)等有益节肢动物毒性极低(表3)。研究结果表明，这种甲酰胺化合物是防治园艺作物害螨的优异防治剂，极适于IPM方案。

5 毒 性

Pyflubumide对哺乳动物急性经口毒性极低，有效成分(TGAI)及20% SC对眼睛和皮肤无刺激，对皮肤无致敏性。因此，在全球化学品统一分类和标签制度(GHS)中被评为“非此类(not classified)”(有充分可靠的数据证明物质“没有危害性”或“低危害性”，即危害性低于急性、慢性水生危害最低类别标准的阈值)。经致癌性、致突变性、致畸性、繁殖等的各种研究证实该化合物不会引起人类健康问题。Pyflubumide对水生生物毒性低，在环境中生物降解性好，鱼类体中生物富集度低，这表明该化合物在GAP框架下对环境影响小。

图3 pyflubumide的合成路线

表2 pyflubumide的杀虫杀螨谱

6 作用机制

鉴于pyflubumide与甲酰胺类杀菌剂的结构相似性，预测pyflubumide的作用方式亦为抑制线粒体复合物II。因此，研究人员研究了pyflubumide对线粒体复合物II的抑制作用。Pyflubumide没有明显的抑制活性，但-异丁基化的化合物9，即pyflubumide的NH形式，对害螨的线粒体复合物II具有有效的抑制活性。此外，分析化学研究表明，pyflubumide可在螨类匀浆组织中快速代谢成其的NH-形式。上述结果表明，pyflubumide可能是一种农药前体，其通过代谢为活性形式在害螨体内表现杀螨活性。另一方面，它对除害螨以外的生物的线粒体不具有抑制作用(表4)。因此，离体选择性会导致活体的选择性毒性。

表3 pyflubumide对有益节肢动物和天敌的影响

表4 pyflubumide(1)及其NH-形式(9)对各物种的线粒体复合物II的抑制活性

已有报道-酮腈杀螨剂也可抑制线粒体复合物II。研究人员使用双重抑制剂滴定测定法研究了pyflubumide和-酮腈衍生物之间的生化差异。NH-型Pyflubumide和OH-型腈吡螨酯的抑制作用不是相加的(图4A)，这与使用相同化合物(OH-型腈吡螨酯与OH-型腈吡螨酯)几乎达到相加的抑制作用(图4B)的情况相反。

从上述关于作用方式和交互抗药性的活体评价结果的角度来看，近来在市场上推出的线粒体复合物II抑制剂根据国际杀虫剂行动委员会(IRAC)作用方式分类可分为以下几个亚组：25A(-酮腈衍生物：氰戊菊酯、丁氟螨酯)和25B(甲酰苯胺类：pyflubumide)。

注：(A)在0(●)，20 nM(■)或35 nM(▲)NH-型pyflubumide存在时，以OH-型腈吡螨酯进行滴定；(B)在0(●)，5 nM(■)或6.5 nM(▲)OH-型腈吡螨酯存在时，以OH-型腈吡螨酯滴定。

7 结 语

过去线粒体复合物II抑制型甲酰胺类的用途主要限于病害防治。但日本学者通过引入独特的氟代烷基获得了一种新颖杀螨活性，最终发现了pyflubumide。

目前pyflubumide以商品名Dani-Kong、Noblesse®(单剂)和Double-Face(与唑螨酯的混剂)已在日本、韩国登记和上市，在其他国家的登记很快将提上日程。作为一种具有独特性质的杀螨剂，pyflubumide必将为农业生产的稳产、增产做出贡献。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.05.12

TQ454

A

1009-6485(2017)05-0059-04

筱禾，女，工程师。Tel: 021-64387891-201。

2017-10-09。