腹腔热灌注化疗在结直肠肿瘤腹膜转移中的应用

王治杰 刘骞

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腹腔热灌注化疗在结直肠肿瘤腹膜转移中的应用

王治杰 刘骞

腹膜是结直肠癌的常见转移部位，一旦出现，患者预后极差。传统的观念认为腹膜转移为结直肠癌的远处转移，出现则为Ⅳ期，只能接受姑息治疗。然而，越来越多的学者认为单纯的腹膜转移可以被认为是一种局部病变，可以采用更为积极的治疗方式，如腹膜切除，腹腔热灌注化疗等。多项临床研究已证实，相对于传统的姑息手术与系统化疗，肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗显著改善了患者的预后，延长了生存期。但是目前尚无统一的患者选择标准、治疗流程、化疗方案等，影响了腹腔热灌注化疗的整体疗效，阻碍了其临床应用推广，因此仍需更多的临床应用研究来获得高级别的循证医学证据，来规范腹腔热灌注化疗的临床应用。

结直肠肿瘤； 肿瘤转移； 腹膜转移；腹腔热灌注化疗； 肿瘤细胞减灭术

继肝转移之后，腹膜是结直肠肿瘤的第二常见转移部位，报道显示结直肠癌患者中10%在初次治疗时已存在腹膜转移，25%的患者在原发肿瘤治疗后，复发过程中出现腹膜转移。腹膜转移的患者预后极差，在未接受治疗的情况下，中位生存期仅 5.2 个月［1-2］。

根据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）发布的第八版结直肠恶性肿瘤TNM分期，出现腹膜转移即为Ⅳ期。但许多的研究者认为单纯的腹膜转移可以被认为是一种局部病变，因而可以采用更为积极的治疗方式。腹腔注射化疗最早于1970年被提出用于治疗癌性腹腔积液，到1980年联合热疗，形成了腹腔热灌注化疗的治疗模式，用于治疗腹膜种植转移，在过去的20年里，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermia intraperitoneal chemotherapy HIPEC）广泛应用于结直肠肿瘤腹膜转移的患者，成为一种新的治疗模式，显著延长了患者的生存期，并能治愈特定情况的某些患者［3］。本文重点讨论腹腔热灌注化疗在结直肠肿瘤腹膜转移治疗中的应用价值。

一、腹腔灌注的原理

（一）单纯腹腔灌注

由于“血液——腹膜屏障”的存在，在传统的静脉化疗中，化疗药物很难抵达腹膜肿瘤组织，造成肿瘤组织局部药物浓度低，因而疗效差。而腹腔灌注化疗药物，可以使化疗药与肿瘤组织直接接触，延长药物作用时间，并且由于“血液——腹膜屏障”的存在，腹腔内的药物被吸收进入血液循环受到限制，将显著降低化疗药的全身毒性，减少副作用。同时，腹腔灌注化疗药物的浓度可远远高于静脉化疗中体循环化疗药物的浓度，这将极大提高腹膜肿瘤组织中的药物浓度，增强疗效，改善患者预后。另外，大量腹腔液体灌注，可产生机械冲洗的作用，杀死腹腔游离的肿瘤细胞。

（二）腹腔热灌注

将腹腔灌注化疗与热疗联合，即腹腔热灌注，进一步提高了腹膜肿瘤治疗的疗效。一方面，热疗可直接对腹膜肿瘤细胞造成损害，研究表明，肿瘤细胞比正常细胞对热更加敏感，正常组织细胞可以耐受45 ℃的高温，而肿瘤细胞在43 ℃持续作用1小时，即可出现不可逆的损害。另一方面，热疗对化疗有增敏作用，可协同提高化疗药物的疗效。首先，热疗的渗透效应可以提高化疗药物的渗透深度，可以更好地促进药物进入肿瘤组织的深部，更好地分散在肿瘤组织中［4］。其次，热疗可改变肿瘤细胞细胞膜的稳态，提高其通透性，因而可以促进肿瘤细胞对化疗药物的摄取，提高药物的胞内浓度。最后，热疗还能增加药物的反应速度，促进某些药物与肿瘤细胞DNA的交联，并进一步抑制损伤DNA的修复［5］。综上，热疗可发挥其化疗增敏效应，提高腹腔化疗灌注的疗效。

二、腹腔灌注在结直肠肿瘤腹膜转移的应用分类

（一）对明显有腹膜转移的患者进行治疗

对于已经有直接腹膜转移证据的患者，如肉眼可见的癌结节，以及恶性腹腔积液等，腹腔热灌注化疗联合腹膜切除手术，是目前研究最多的应用，逐渐改变了腹膜转移患者仅能接受姑息治疗，预后极差的现状，显著延长了患者的生存期。

（二）对尚无明显腹膜转移的患者进行预防

对于治疗时尚未出现明显腹膜转移，但有腹膜复发转移风险的患者，可在行根治性手术切除原发癌灶时，术中、后给予腹腔热灌注化疗预防出现腹膜转移。研究者通常将如下情况视为具有腹膜复发转移风险：（1）在网膜或者靠近原发肿瘤的腹膜存在可与原发肿瘤同时切除的微小癌结节，直径≤1 cm；（2）在原发肿瘤外存在可与原发肿瘤同时切除的卵巢转移结节；（3）原发肿瘤侵犯脏层腹膜或直接侵犯其他器官。虽然目前这方面的研究和应用还存在争议，因为患者入选标准，最佳治疗时机，以及治疗计划尚无确切标准，但有临床实验为这种预防性应用提供了支持。在最新的一项临床研究中，66名尚未出现明显腹膜转移的结直肠肿瘤患者被分成了根治性手术＋术中腹腔热灌注化疗组（n=22）与单纯接受根治性手术组（n=44），结果显示5年腹膜转移发生率前者为9.3%，后者为42.5%，五年生存率前者为81.3%，后者为70.0%［6］。

三、腹腔灌注实施方案

（一）肿瘤细胞减灭术

在进行腹腔灌注化疗之前，通过手术最大限度地切除肉眼可见的病灶是必要的，切除的程度直接影响着腹腔热灌注化疗的疗效。Jacquet和Sugarbaker制定了CC评分标准来评估细胞减灭术对肿瘤的切除程度。CC-0为术后无肉眼可见的肿瘤结节，CC-1为术后残余肿瘤结节直径≤2.5 mm，CC-2为术后肿瘤结节直径介于2.5 mm与2.5 cm之间，CC-3为术后残余肿瘤结节＞2.5 cm，以及腹盆腔任何部位存在无法切除的肿瘤结节。

（二）腹腔热灌注化疗

在肿瘤细胞减灭术最大限度切除肉眼可见病灶后，残余的微小癌灶将通过腹腔热灌注化疗进行清除。由于术后发生的腹膜粘连可能将残余癌灶包裹起来，为残余肿瘤细胞提供避难所，所以腹腔热灌注化疗应在术后立即施行，以求最大限度清除肿瘤。腹腔灌注通常选用具有亲水性，分子体积大的药物，这样药物将难以通过“血液腹膜屏障”，降低全身毒性。目前尚无统一的标准方案，各研究中心在施行腹腔热灌注化疗时选用的药物、使用剂量、给药的时间及次数、灌注液温度及灌注时间都有差别。美国腹膜表面恶性肿瘤协会（The American Society of Peritoneal Surface Malignancies，ASPSM）对包括美国在内的13个国家，103家研究中心的方案进行统计，根据腹腔是否打开，有开放式和闭合式两种方案。常用的药物有阿霉素（15 mg/m2），奥沙利铂（300~460 mg/m2），丝裂霉素C（15~25 mg/m2）等，给药时间可在一开始即一次性给予总量或者将总量分次给予，温度通常维持在41 ℃~43 ℃之间，持续时间最少为30分钟，最长为120分钟［7］。

由于化疗药物的渗透作用通常仅限于几个细胞层，为了能全面深入地杀灭肿瘤细胞，Elias等［8］还提出了双向术中化疗（bidirectional intraoperative chemotherapy），即在行腹腔灌注的同时，静脉使用5-氟尿嘧啶，以达到化疗药从肿瘤结节的血管侧和腹腔侧同时向肿瘤组织渗透，加强对肿瘤细胞的杀灭作用。

治疗方案的多样性，为分析比较腹腔热灌注化疗的疗效带来了困难，在未来的工作中，尚需通过大量的临床研究，制定一个标准的用药方案，这将是推进结直肠肿瘤腹膜转移治疗的重点。

四、腹腔热灌注治疗结直肠肿瘤腹膜转移的疗效

在腹腔热灌注治疗模式提出之前，结直肠肿瘤出现腹膜转移通常被认为是疾病的终末期，只能采取姑息治疗，患者预后较差。腹腔热灌注化疗的出现，为提高结直肠肿瘤腹膜转移治疗效果带来了希望。通过小鼠模型的研究，单纯腹腔化疗灌注可显著提高腹膜肿瘤组织的药物浓度，抑制肿瘤组织的生长，延长生存期，并且这种效果与药物的剂量、腹腔灌注的时间呈正相关［10］。临床研究也证实肿瘤细胞减灭术＋腹腔热灌注化疗治疗模式显著改善了患者的预后，延长了患者的生存期。Elias等［11］报道，在结直肠肿瘤腹膜转移患者中，接受肿瘤细胞减灭术＋腹腔热灌注化疗，生存期甚至可达63个月。

由于目前尚不明确腹腔灌注化疗药物的最佳选择，各研究中心在进行腹腔热灌注化疗时也无统一方案，因而不同的文献中报道的疗效有差异。Leung等［13］通过队列研究比较了106例选用奥沙利铂与96例选用丝裂霉素的患者，随访发现前者中位生存期为56个月，后者中位生存期为29个月。

五、腹腔灌注疗效影响因素

（一）腹膜肿瘤指数（peritoneal cancer index，PCI）

PCI将腹部分成了13个区，每个区内依据肿瘤的大小（LS）进行评分，未发现转移灶为0分，转移灶直径≤0.5 cm，记为1分，转移灶直径介于0.5 cm和5.0 cm之间，计为2分，转移灶直径≥5 cm或融合，计为3分。最后依据 13个区的LS值累计评分，范围0~39分［14］。PCI评分对腹腔灌注疗效有重要影响，通常认为PCI评分＜20分提示较好的疗效。da Silva RG报道了71例诊断为结直肠肿瘤腹膜转移，接受肿瘤细胞减灭术＋腹腔热灌注化疗的患者，PCI＜20分的患者平均中位生存期可达41个月，然而PCI＞20分的患者，平均中位生存期仅有16 个月［15］。

（二）细胞减灭术清除肿瘤是否彻底，是腹腔热灌注化疗的重要影响因素

通常腹膜切除术后残余瘤直径≤2.5 mm被视为彻底的肿瘤细胞减灭术，即CC评分为CC-0和CC-1者。Glehen研究了523例结直肠肿瘤腹膜转移的患者，发现细胞减灭术达到CC-0与CC-1的患者，平均生存期可达32.4个月，而CC-3及CC-4的患者，平均生存期仅为8.4个月［16］。

（三）术后并发症

Geert A报道133例结直肠肿瘤腹膜转移的患者接受肿瘤细胞减灭术后再施行腹腔热灌注化疗，结果35%的患者一年内出现早期复发转移，并且这种复发转移与PCI，术后CC评分，原发肿瘤的部位、局部侵犯程度、淋巴结侵犯程度没有关系，仅与减灭术后是否出现需要干预的严重术后并发症有关。这种关联可从肿瘤分子生物学得到解释，一方面严重的术后并发症可导致系统性的全身炎性反应，在这过程中可提高一系列促炎性因子的表达水平，并最终促进肿瘤细胞的生长。另一方面，术后感染可抑制机体天然免疫系统，正常情况下天然免疫系统可抑制肿瘤生长。另外，术后严重并发症常常导致正常术后化疗被推迟甚至中断，这也促进了肿瘤的早期复发。在出现早期复发的患者中，发生需要干预的严重术后并发症的概率显著高于未出现早期复发的患者，且生存期远低于未出现早期复发的患者［17］。

六、并发症

文献报道的腹腔灌注并发症发生概率略有差异，通常位于20~50%之间。常见并发症包括肿瘤细胞减灭术后出现的吻合口漏，肠穿孔，出血等。单纯与腹腔热灌注化疗相关的并发症最常见为化疗药的血液系统毒性，如中性粒细胞减少，另外较为常见的并发症还有胃肠道反应，心率不齐，肾功能不全等，这主要与灌注的化疗药物透过“血液腹膜屏障”进入血液系统有关。另外，腹腔热灌注化疗对结直肠肿瘤切除后吻合口的作用值得注意，通过对小鼠模型的研究发现，腹腔灌注化疗药物可影响吻合口愈合过程中胶原蛋白含量及破裂压力，降低结肠吻合口的强度，影响愈合［18-19］。

肿瘤细胞减灭术＋腹腔热灌注化疗模式的治疗相关死亡率也被部分研究报道，治疗相关的死因包括吻合口漏，腹腔脓肿等。大多数文献通常用术后30天死亡率来评估治疗相关死亡率，通常在1.6~4.0%之间，而最近的一些研究发现，治疗相关的诸因素造成的死亡可发生在30天之后，因此这种与治疗模式相关的患者死亡率被低估，建议用术后一年治疗相关死亡率来评价肿瘤细胞减灭术＋腹腔热灌注化疗这种治疗方案，文献报道术后一年发生的治疗相关死亡率可达4.9%［20］。研究发现治疗相关死亡率主要与术前腹膜肿瘤的负荷有关，因为术前腹膜肿瘤侵犯的区域越多，手术越复杂，越容易发生严重并发症，这将有利于指导接受此治疗的患者选择，提高患者获益。

七、患者选择

Geert A报道结直肠肿瘤腹膜转移患者接受肿瘤细胞减灭术＋腹腔热灌注化疗后，一年死亡率可高达13.9%，而那些一年之后存活的患者平均生存期可超过40个月，另外Simkens GA报道35%的患者治疗后一年内出现复发转移，治疗后早期出现复发的患者平均生存期仅19.3个月，而未出现早期复发转移的患者平均生存期可达43.2个月［17，20］。因而，在治疗前优化患者的选择，对提高患者获益至关重要。目前世界上尚无统一的腹腔灌注患者选择标准，但各研究中心通常认为以下几个方面是患者选择的有利因素：（1）患者机体状态良好，ECOG评分≤2分；（2）无糖尿病，严重心肺疾病，完全性肠梗阻，肌肉减少症等并存症；（3）年龄不超过70岁；（4）营养状态良好；（5）无腹腔以外的远处转移；（6）腹腔无广泛粘连；（7）腹膜肿瘤指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）评估不超过20分；（8）腹膜切除术后 CCR评分为CC-0及CC-1者；（9）原发结直肠肿瘤组织学分型为粘液腺癌者［21］。

综上，腹腔热灌注化疗改善了结直肠肿瘤腹膜转移患者的预后，在尚未出现明显腹膜转移的患者中，可以降低出现腹膜转移复发的风险，延长患者的生存期。但是，如何制定一个标准治疗方案，降低治疗相关并发症发生风险，合理选择患者以实现最大获益，降低高昂的治疗费用，是推进腹腔热灌注化疗临床应用所面临的巨大阻碍，需要更多、更广泛的临床研究来最终确定。

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Application of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer

Wang Zhijie, Liu Qian.
Department of Colorectal Surgery, National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Liu Qian, Email: fcwpumch@163.com

Peritoneum is a common site of colorectal tumor metastasis. Patients with colorectal cancer who are diagnosed with peritoneum metastasis have extremely bad prognosis. Traditionally,peritoneum metastasis is regarded as a distant metastasis of colorectal cancer and classified as IV stage,which can only receive palliative treatment. However, more and more specialists gradually consider simple peritoneal carcinomatosis as a local regional disease，thus more aggressive treatment modality can be adopted, including cytoreductive surgery (CRS) and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC).Multiple clinical trials have verif i ed combination of CRS and HIPEC can dramatically improve prognosisand overall survival of patients compared to palliative surgery and systematic chemotherapy. However, the absence of a unif i ed criterion for patients selection and treatment protocol gets in the way of the application of HIPEC, which still needs many clinical trials to make a standard guideline.

Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Peritoneal carcinomatosis;Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Cytoreductive surgery

刘骞 中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科副主任，主任医师，博士研究生导师，从事结直肠肿瘤的外科治疗研究。兼任中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员、中华医学会外科学分会青年委员会委员、中国研究型医院学会肿瘤外科分会副主任委员、中国医师协会结直肠肿瘤专委会微创委员会副主任委员、中国医促会会结直肠疾病分会副主任委员、中国医师协会整合医师分会肿瘤专委会副主任委员、中国医师协会结直肠肿瘤专委会青年委员会副主任委员、北京医师协会肿瘤专家委员会青年委员会副主任委员、中国医师协会结直肠肿瘤医师专委会常委及中国医师协会肛肠医师分会常委等。1998年毕业于哈尔滨医科大学临床医学七年制，获医学硕士学位，2005年获协和医科大学博士学位。擅长结直肠癌腹腔镜手术、超低位直肠癌保肛手术，结直肠癌的保留神经功能手术，结直肠癌肝转移同期切除。作为负责人承担国家级、省部级、院校级课题20余项，发表文章80余篇，参与编写著作10余部。

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.06.004

中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（No.2017-12M-1-006）；中国医学科学院肿瘤医院联合攻关项目（No.LC2017L03）

100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科

刘骞，Email：fcwpumch@163.com

2017-10-27）

杨明）

王治杰, 刘骞. 腹腔热灌注化疗在结直肠肿瘤腹膜转移中的应用[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(6): 458-462.