替加环素超说明书药物利用评价标准的建立与应用Δ

杨雪婷，郑鹏程，曹 玮

(云南省第一人民医院药学部，云南 昆明 650032)

替加环素超说明书药物利用评价标准的建立与应用Δ

杨雪婷*，郑鹏程，曹 玮#

(云南省第一人民医院药学部，云南 昆明 650032)

目的：建立替加环素超说明书的药物利用评价(drug use evaluation，DUE)标准，为临床合理用药提供依据。方法：替加环素超说明书DUE标准包括管理指标、用药指征、用药过程和用药结果4个部分，其中用药指征包括超适应证(占主导)、超剂量、超适应人群和超疗程用药。回顾性分析96例超说明书应用替加环素患者的临床资料，对超说明书用药情况及DUE监测结果进行综合性评价。结果：我院替加环素超说明书用药率为69.57%(96/138)；替加环素超说明书DUE标准评价结果显示，对四环素类抗菌药物无过敏、每日至少测量体温2次的符合标准率均为100%，符合标准率较低的为降钙素原监测、肝功能监测及药品不良反应监测等。结论：我院替加环素超说明书用药情况常见，且存在一定问题，应不断完善医院替加环素超说明书合理用药质量保证体系，保证临床用药安全。。

替加环素； 超说明书； 药物利用评价； 回顾性分析

*主管药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：374095634@qq.com

#通信作者：副主任药师，硕士。研究方向：医院药学。E-mail：591769489@qq.com

超说明书用药内容包括超适应证、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的用药途径与用药间隔时间等。替加环素为新型甘氨酰环类抗菌药物，被美国食品药品管理局批准用于治疗腹腔感染、皮肤软组织感染和社区获得性感染等，在我国临床的应用也较广泛。近年来，随着我国耐多药菌株的逐渐增多，替加环素超说明书用药情况逐渐普遍。现通过应用药物利用评价(drug use evaluation，DUE)法建立替加环素超说明书用药标准并加以实证研究，探讨云南省第一人民医院(以下简称“我院”)替加环素超说明书用药现状，以期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2014—2016年我院医院电子处方系统中涉及替加环素的处方共138张。替加环素的标准给药方案为100 mg负荷剂量，12 h后给予50 mg，每12 h给药1次，不符合上述标准的为超说明书用药。其中，替加环素超说明书用药处方96张(占69.57%)，涉及96例患者，男性66例，女性30例；年龄17～88岁，平均(58.38±18.83)岁；平均住院时间(39.68±28.77) d；平均用药时间(9.60±5.63) d；既往有抗菌药物过敏史12例；涉及15个临床科室，如重症加强护理病房(intensive care unit intensive care unit，ICU)15例，呼吸科15例，神经外科14例，神经内科14例，急诊ICU 11例。

1.2 方法

回顾性分析我院替加环素超说明书用药情况。依据国家食品药品监督管理局批准的替加环素最新版药品说明书(2015年)、文献研究及国内外相关指南等，并检索中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase和Cochrane等数据库，收集替加环素超说明书用药的相关文献并进行分类及评估。从替加环素的使用指征、使用方法和使用结果3个方面进行综合评价。其中，替加环素超说明书使用指征包括超适应证、超剂量、超适应人群及超疗程等。依据《抗菌药物超说明书用法专家共识》(以下简称“共识”)推荐的证据等级进行分级：A级，国外说明书已载入或国内外权威指南作为A级推荐；B级，共识制定认可的指南中作为B级推荐或有循证医学证据支持、发表在权威学术期刊上的研究结果；C级，学术刊物发表的有一定科学根据的研究结果。共识中未对个案及专家个人意见进行分级。综合上述内容，结合我院实际情况并由我院抗感染专家小组成员审核通过后，制订替加环素超说明书DUE标准，设置具体评价项目相应的预期目标值，见表1。

表1 替加环素超说明书DUE标准Tab 1 DUE criteria of off-label drug use of tigecycline

2 结果

2.1 我院替加环素超说明书用药一般情况

96例超说明书应用替加环素的患者中，91例为超适应证用药，4例为超适应证+超剂量用药，1例为超适应证+超剂量+超适应人群用药；无推荐证据等级7例，包括6例超适应证用药，1例超适应证+超适应人群用药。

2.2 我院替加环素超说明书DUE监测结果

我院96例替加环素超说明书DUE监测结果显示，对四环素类抗菌药物无过敏、每日至少测量体温2次的符合标准率均为100%；符合标准率较低的分别为PCT监测、肝功能监测及药品不良反应监测等方面，见表2。药品不良反应监测符合标准的38例患者中，发生药品不良反应11例，其中血小板计数降低3例，腹泻2例，凝血功能异常1例，氨基转移酶升高1例，呕吐1例，低钠血症1例，伤口愈合欠佳1例，伪膜性肠炎1例。

3 讨论

3.1 我院替加环素的管理情况

为进一步加强抗菌药物临床应用管理，减少细菌耐药，国家卫生计生委办公厅发布通知，要求强化碳青霉烯类抗菌药物及替加环素等特殊使用级抗菌药物的管理。我院对替加环素的使用进行相应管理：(1)必须经具有高级技术职称并取得特殊使用级抗菌药物处方权的医师开具使用申请单及医嘱，并经我院抗感染小组指定的专业技术人员同意后方可使用。(2)紧急情况下未经会诊同意或确需越处方权限使用的，处方量不得超过1 d用量，并做好相关病例记录。由表1可见，我院仅65例患者处方符合会诊及医师处方权限要求，表明我院替加环素的处方权限执行方面存在问题，主要表现在非高级技术职称医师开具替加环素申请单及自购替加环素未按特殊级抗菌药物使用流程应用，故建议医院加强替加环素申请单权限管理，可与相应的奖惩制度挂钩；加强自购替加环素管理，将其纳入规定程序。

表2 我院替加环素超说明书用药的DUE监测结果Tab 2 Monitoring results of DUE of off-label drug use of tigecycline

注：32例患者病历中未记录替加环素滴注时间，无法判断结果

Note: due to there was no data of drip time of tigecycline in 32 medical records, the results couldn’t be judged

3.2 替加环素超说明书用药的使用指征

3.2.1 超适应证：我院替加环素超说明书用药处方96张，占69.57%，与相关文献>70%的结果相似[1]。我院替加环素多用于医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的治疗，为优化治疗，采用措施包括：(1)需区分致病菌与定植菌，避免过度治疗定植多重耐药菌而增加替加环素的用量；(2)长期住院反复感染医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的高龄患者，在感染中毒症状不重的情况下，可采用吸痰、适时拔管、稳定循环系统及营养支持等综合措施辅助治疗，从而减少替加环素的使用。虽然近年来有队列研究、病例对照研究或时间序列研究等[2-4]肯定了替加环素治疗尿路感染、骨关节感染及粒细胞缺乏症合并感染的效果，但目前关于替加环素治疗上述疾病的临床研究较少，且缺乏相关指南推荐。我院存在替加环素超说明书治疗上述疾病的情况。例如，某患者，诊断为尿路感染，尿液培养结果：多耐药的肺炎克雷伯菌；药物敏感试验结果显示：对复方磺胺甲唑、替加环素及阿米卡星敏感，但医师仅选用替加环素治疗。某患者，诊断为再生障碍性贫血伴粒细胞缺乏症发热，曾因化疗继发感染应用替加环素治疗后好转，此次入院临床医师经验性给予替加环素。以上案例均存在选用替加环素起点较高的情况。因此，建议临床加强用药管理，在标准中未推荐的替加环素超适应证且存在对其他抗菌药物敏感的情况下，尽量使用目前医院目录上的药物，减少替加环素的超说明书用药。我院还存在颅内感染患者应用替加环素的情况。虽然曾有其他类抗菌药物联合替加环素治疗颅内感染的报道[5]，但该药在脑脊液中的浓度很低，治疗颅内感染的效果不能确定[6]，故不推荐应用。

3．2.2 超剂量：研究结果显示，对于耐碳青霉烯菌株、产超广谱β-内酰胺酶菌株等耐多药菌株所致感染，需要增加替加环素的剂量[7]，甚至需要在联合应用其他抗菌药物的同时增加替加环素的剂量[8]。相关指南和文献也提出，高剂量替加环素治疗耐多药菌感染的临床效果较好。本调查中，我院替加环素超剂量使用仅5例，且均为危重症患者。可能原因为：(1)我国有关超说明书用药的法规尚不完善，替加环素超使用剂量应用，医师承担风险相对更大；(2)我院对替加环素高剂量的治疗效果及不良反应经验不足；(3)联合应用抗菌药物在某些情况下弥补了剂量不足带来的欠缺；(4)患者及家属考虑到替加环素增加剂量带来的经济问题等。

3.2.3 超适应人群：妊娠期妇女应用替加环素会损伤胎儿，故妊娠及哺乳期妇女不推荐使用，目前也无替加环素用于妊娠及哺乳期妇女的报道。我院也未见妊娠及哺乳期妇女应用替加环素的处方。替加环素的说明书中明确指出，不推荐18岁以下人群使用，但临床仍有18岁以下患者应用该药的报道。如Hurtado等[9]调查结果显示，18岁以下患者应用替加环素未发生不良反应。但Du等[10]调查结果显示，儿童使应用该药说明书中推荐的剂量后发生了不良反应，停药后症状缓解。故18岁以下患者能否应用替加环素治疗仍需大样本、多中心研究验证。本调查中，我院1例14岁患儿因感染禽流感A/H5N1病毒，随后发生呼吸机相关性肺炎并继发鲍曼不动杆菌血流感染，给予替加环素成人标准剂量，但患儿病情较重，药物治疗无效而死亡。因该患儿为特殊类型，故未能对儿童应用替加环素提供有价值的信息。

3.2.4 超疗程：《共识》中指出，替加环素治疗糖尿病足时的疗程可延长至28 d，伴有骨髓炎时可延长至42 d(B级)[11]。本调查中，我院1例糖尿病足截肢患者，术后出现坏疽，分泌物先后培养出产气荚膜梭菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌及肠杆菌科细菌等，应用替加环素治疗12 d感染高峰控制后，改为其他抗菌药物治疗，并未按《共识》推荐的疗程使用。替加环素的说明书推荐疗程为≤14 d。本调查中，我院7例医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎混合感染患者应用替加环素的疗程>14 d，最长达35 d(平均疗程21.5 d)。分析原因为，患者病情重，基础疾病多，合并耐多药菌感染，使用替加环素前已应用多种抗菌药物等，故替加环素使用疗程较长。因此，建议根据患者感染严重程度及部位、临床和细菌学检查进展等因素综合确定该药疗程。

3.3 替加环素超说明书用药过程分析

轻中度肝功能异常患者无需调整替加环素的剂量，重度肝损伤者可减量应用。目前，已有关于替加环素导致肝功能异常和肝衰竭的报道[12]。由表2可见，我院患者应用替加环素后的肝功能监测率不高，应加强对肝功能监测工作的重视。调查结果显示，PCT监测可减少替加环素的疗程和用量[13]。但我院使用前和应用后符合PCT监测标准的患者仅51例(占53.12%)，可能与我院某些科室对PCT认识不足有关。研究结果显示，单一使用替加环素会导致细菌对替加环素的敏感性降低甚至出现耐药菌，替加环素联合用药的效果优于单一用药[14]。本调查中，我院52例医院获得性肺炎或合并医院获得性肺炎的患者给予替加环素联合其他抗菌药物治疗，与上述调查相似，说明我院替加环素联合用药情况较普遍，可能与病情严重及为耐多药菌等因素有关。本调查发现1例华法林与替加环素发生相互作用导致凝血功能异常的病例，为84岁男性患者，因双下肢静脉血栓，院外使用华法林治疗，国际标准化比值(INR)一直控制在正常范围内。本次因“发热”入院，骨髓培养为粪肠球菌，医师根据患者基础疾病、肾功能及药物敏感试验结果等综合评估后给予替加环素治疗。联合应用替加环素治疗7 d后，INR为3.16，部分凝血活酶时间64.8 s，凝血酶原时间30.8 s。对患者病情及检查结果进行分析，考虑凝血功能异常与替加环素的应用有关，故停用替加环素， 后患者INR逐渐恢复至正常范围。

3.4 替加环素超说明书用药结果分析

由表2可见，57例超说明书使用替加环素的患者临床症状得到了改善，体温恢复正常。表明超说明书用药的效果较好，但这是否与患者感染严重程度、年龄、基础疾病、耐多药菌毒性及治疗方案等因素有关，尚需临床进一步研究。

综上所述，DUE是针对药物安全性和有效性的系统评价方法，可为患者提供更好的医务服务[15]。替加环素超说明书用药在临床较为普遍，建立DUE标准，通过循证证据级别分层优化使用分析，为临床医师合理用药及临床药师进行替加环素超说明书专项点评提供了有力依据。我院替加环素超说明书用药情况虽有一定改善，但仍存在问题和不足，应通过药物利用评价→干预→再评价→再干预过程，完善医院替加环素超说明书合理用药质量保证体系，保证临床用药安全。

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EstablishmentandApplicationofDrugUseEvaluationCriteriaofOff-labelDrugUseofTigecyclineΔ

YANG Xueting, ZHENG Pengcheng, CAO Wei

(Dept.of Pharmacy, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Yunnan Kunming 650032, China)

OBJECTIVE: To establish the drug use evaluation(DUE) criteria of off-label drug use of tigecycline, so as to provide basis for the rational drug use in clinic. METHODS: The DUE criteria of off-label drug use of tigecycline were respectively management indicators, medication indication, medication duration and medication results, among which the medication indication included off-indications(leading role), off-dosage, off-population and off-course of treatment. Retrospective analysis was conducted on clinical data of 96 cases of off-label drug use of tigecycline, and comprehensive evaluation was conducted on monitoring results of status of off-label drug use and DUE of off-label drug use of tigecycline. RESULTS: The off-label drug use rate of tigecycline was 69.57%(96/138). The DUE criteria of off-label drug use of tigecycline showed that qualified rate toward no allergy to tetracycline antibiotics and taking temperature at least twice a day was 100%; yet monitoring of PCT, liver function and adverse drug reactions had lower qualified rate. CONCLUSIONS: The phenomenon of off-label drug use of tigecycline is common in our hospital, and has some problems. It is necessary to constantly improve the quality assurance system of rational off-label drug use of tigecycline, so as to ensure safe medication in clinic.

Tigecycline; Off-lable; DUE; Retrospective analysis

R969.3

A

1672-2124(2017)11-1555-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.038

云南省卫生计生委卫生计生政策研究课题(No.2015YNP06)；云南省教育厅科学研究基金项目(No.2016ZDX022)

2017-07-26)