糖基化终末产物及其受体在急性冠状动脉综合征中预测价值的研究进展

高斯德 李虹伟

100050首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心

糖基化终末产物及其受体在急性冠状动脉综合征中预测价值的研究进展

高斯德 李虹伟

100050首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心

糖基化终末产物（AGEs）是糖尿病介导心血管损害的重要影响因素，众多研究证实AGEs及其受体可促进动脉粥样硬化的发生，AGEs引起的斑块形成、斑块破裂及血小板聚集，是糖尿病继发急性冠状动脉综合征的重要环节。本文综述了AGEs及其受体在急性冠状动脉综合征中的作用机制及其预测价值的研究进展。

糖基化终产物，高级； 急性冠状动脉综合征； 生物学标记

冠心病是糖尿病最主要的大血管并发症，糖尿病患者心血管事件的发生率及病死率均显著高于非糖尿病患者。既往研究表明，糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）及其受体（receptor for AGEs，RAGE）是糖尿病介导冠状动脉病变的关键因素，且AGE⁃RAGE系统在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的致病机制中发挥着重要作用。近期临床研究发现，血清AGEs及sRAGE水平与ACS的发生及预后密切相关，有望成为ACS领域新型的生物标志物。基于此，本文将重点阐述AGEs及其受体在ACS中的作用机制及其预测价值的研究进展。

1 AGEs的形成及其作用机制

1.1 AGEs及其受体

AGEs是一组成分混杂的复合物，由蛋白质、脂质、核酸与还原糖经非酶糖基化反应（Millard反应）形成，具有自发荧光和广泛交联的特点。在体内，AGEs以N⁃羧甲基赖氨酸［nepsilon⁃（carboxymethyl）lysine，CML］为主要存在形式且具

有高度抗原性。RAGE为AGEs的特异性受体，是一种免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，主要存在于内皮细胞、平滑肌细胞及单核巨噬细胞表面。其结构域由胞外段、跨膜段及胞内段组成，RAGE的胞外段与配体结合，胞内段介导细胞内下游的信号通路。RAGE为多受体配体，除AGEs外，RAGE亦可与其他底物结合，如S100／钙粒蛋白、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）及 β淀粉样蛋白等。可溶性RAGE（soluble receptor for AGEs，sRAGE）为RAGE的异构体，包括剪切型cRAGE及内源分泌型esRAGE，分别由胞膜基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）剪切及胞内分泌产生。sRAGE仅含RAGE的胞外域，与RAGE配体结合后并不引发细胞内级联反应，从而竞争性拮抗RAGE的作用。研究显示，sRAGE作为保护性因子可延缓动脉粥样硬化的进展［1］。

1.2 AGEs介导血管损伤的机制

1.2.1 非受体途径 AGEs可直接糖化并交联细胞外基质蛋白，影响血管壁的正常结构及生理功能，如血管壁的Ⅰ型胶原及弹性蛋白与AGEs交联后硬度增加，且不易被蛋白酶水解，导致血管壁弹性减低，管壁僵硬［2］。AGEs亦可修饰脂质，如低密度脂蛋白（low⁃density lipoprotein，LDL）的载脂蛋白ApoB经糖基化后形成AGE⁃LDL，而修饰后的LDL无法与LDL受体特异性结合，导致LDL经肝细胞摄取的正常清除途径减弱，被巨噬细胞异常摄取增加，进而形成泡沫细胞，诱导斑块形成［3］。

1.2.2 受体途径 RAGE的启动子含两个核因子⁃κB（nuclear factor⁃κB，NF⁃κB）的功能位点，AGEs与RAGE结合后可激活细胞内NF⁃κB通路，诱导血管内炎症反应［4］。另有研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator⁃activated receptor⁃γ，PPAR⁃γ）通路与AGEs⁃RAGE存在紧密联系，PPAR⁃γ的激动剂吡格列酮可抑制RAGE的表达，并有效减缓AGEs介导的血管损害［5］。NADPH氧化酶被认为是血管内生成活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要酶体，高糖环境下AGEs与RAGE结合后通过激活NADPH氧化酶使血管内ROS生成增加，ROS反过来会加速AGEs的生成，两者相互促进，互为因果，最终导致细胞内氧化还原自稳态失衡，引起氧化应激，促进动脉粥样硬化［6］。

2 AGEs促使ACS发生的机制

冠状动脉血管内皮受损后，炎症反应及氧化应激介入并促进脂质斑块的形成。不稳定斑块一旦破裂，血小板随即活化、聚集并发急性血栓形成，最终导致冠状动脉严重狭窄，心肌急性缺血损伤。研究表明，AGEs通过促使斑块形成、斑块破裂及血小板聚集而诱导ACS的发生。

2.1 AGEs介导动脉粥样硬化斑块形成

研究证实，AGEs⁃RAGE通路具有多重血管生物学效应。通过激活下游的信号通路，AGEs可促进血管内氧化应激及炎症反应，并进一步诱导血管内皮损伤、平滑肌细胞增殖及氧化修饰的LDL（ox⁃LDL）的形成，这些途径彼此关联，共同启动并加速斑块的形成。AGEs诱发ROS生成而引起氧化应激，是斑块形成的核心环节。AGEs⁃RAGE激活NF⁃κB通路，诱导内皮细胞表达多种黏附分子及趋化因子如ICAM⁃1、VCAM⁃1、E⁃选择素、MCP⁃1，促使单核细胞黏附、移行至血管内皮并转化为巨噬细胞，NF⁃κB通路激活亦可直接诱导炎性因子IL⁃1、IL⁃6及TNF⁃α的表达，加剧血管内皮的炎症反应。AGEs增多可直接灭活NO，也可通过降解NO合成酶（NOS）的辅助因子四氢生物蝶呤（BH4）使NO合成减少，致使内皮受损，内皮舒张功能失调。此外，AGEs通过诱导ROS生成可激活ERK1／2、p38MARK、JNK等多条信号通路，促进血管内平滑肌细胞的增殖。最终，内皮下大量沉积的ox⁃LDL经巨噬细胞及平滑肌细胞吞噬后形成泡沫细胞，脂质斑块由此形成［7］。

2.2 AGEs促使斑块破裂

AGEs能够降低斑块稳定性，使斑块易于破裂，与ACS发生密切相关。决定斑块是否破裂的最根本因素包括：MMPs增多、斑块内细胞凋亡、新生血管增多及内皮细胞功能不良，其中MMPs是影响斑块稳定性的关键生物酶，它是一组由单核巨噬细胞、平滑肌细胞及泡沫细胞产生的含锌的酶家族，在不稳定斑块中以MMP⁃2和MMP⁃9表达为主。MMPs能够与细胞外基质特异性结合并促使基质蛋白降解，从而导致斑块纤维帽裂解及斑块破裂。MMPs的活性主要受ROS、ox⁃LDL的影响［8］。Kobayashi等［9］通过冠状动脉OCT成像评估ACS患者的罪犯血管处的斑块是否破裂，并证实了MMP水平与斑块破裂的相关性。研究发现斑块破裂组的MMP⁃9水平及CK⁃MB峰值均显著高于非破裂组，且高MMP⁃9水平是预测ACS患者远期心原性死亡的重要因素。Hanssen等［10］研究发现，AGEs可显著增加人颈动脉易损斑块中MMP⁃9的活性、炎性介质的表达及细胞的凋亡，从而诱导稳定斑块进展至易损斑块，并最终促使斑块破裂。可见，AGEs主要通过ROS和ox⁃LDL增加MMPs的水平和活性，也通过促进炎症因子的表达造成细胞凋亡、血管新生及内皮损伤，共同影响斑块的稳定性。

2.3 AGEs诱导血小板激活及血栓形成

血小板激活诱发血栓形成是ACS产生的核心环节，AGEs在其中发挥着关键作用。糖尿病患者通常伴有血小板高反应性，进一步研究发现高糖环境下AGEs呈浓度依赖性地提高血小板的活性并促进急性血栓形成。AGEs通过激活血小板表面抗原（CD）、5⁃羟色胺（5⁃HT）受体等多种途径促使血小板聚集。Gawlowski等［11］研究发现，AGEs可促使血小板表面CD62及CD63的表达提升至原来的7.1倍及2.2倍，RAGE的表达亦提升至2倍，表明AGE可诱导血小板表面激活标志物高表达而活化血小板。Zhu等［12］研究证实，高糖环境下AGEs能够特异性结合血小板表面的CD36，在颈动脉损伤的糖尿病小鼠模型中，CD36⁃／⁃与野生型小鼠的血糖及血AGEs水平大致相同，但CD36⁃／⁃小鼠的颈动脉血栓形成时间明显晚于野生型小鼠，提示AGEs与CD36的相互作用可能通过JNK2途径促使血小板激活，诱导血栓形成。另有研究发现AGEs与5⁃HT受体结合可促使血小板内磷脂酰丝氨酸（PS）外显增加，诱导血液高凝状态，加速血栓形成，而5⁃HT受体的拮抗剂沙格雷酯可特异性抑制这一过程［13］。研究显示，AGEs在激活血小板的同时常伴有血小板表面RAGE表达增加。这可能是因为血小板内的存储颗粒在去颗粒过程中与细胞膜融合，导致RAGE异位至血小板表面，RAGE表达增加。但血小板表面是否有AGE⁃RAGE的相互作用还有待进一步的研究证实。除外AGEs，研究发现HMGB1可与血小板表面RAGE特异性结合，并由此激活血小板，促进冠状动脉内血栓形成［14］。

3 血清AGEs及sRAGE水平与ACS关系的研究

涉及细胞及动物水平的研究证实了AGEs致动脉粥样硬化的作用，而后续进行的临床研究旨在进一步探讨AGEs⁃RAGE通路对ACS发生及其预后的影响。因AGE⁃RAGE通路包含AGEs、RAGE及sRAGE 3个部分，细胞膜表面的RAGE难以检测，而AGEs及sRAGE形成后可分泌入血，故可用ELISA法测得血清中AGEs及sRAGE的含量。

3.1 AGEs水平与ACS的相关性

ACS患者血清AGEs水平明显升高，且高AGEs水平提示预后不佳。Raposeiras⁃Roubín等［15］对未行PCI的ACS患者进行了前瞻性队列研究，随访发现AGEs高水平是ACS患者远期心原性死亡及心肌再梗死的独立危险因素。

对于接受PCI的ACS患者，AGEs水平与其PCI术后斑块的进展及支架内再狭窄率密切相关。Fukushima等［16］在JAPAN⁃ACS研究中用血管内超声动态评估患者PCI术后冠状动脉斑块容积的变化，结果发现基线AGEs高水平与斑块的进展明显相关，且这种相关性独立于糖尿病的作用，表明AGEs可能反映了ACS患者体内长期的血糖控制水平或氧化应激状态。Spadaccio等［17］在ARMYDA⁃AGEs研究中分析了血糖控制正常的DM患者在PCI术前的AGEs水平与术后支架内再狭窄的关系，结果显示血清AGEs＞17 μmol／L是支架术后再狭窄的独立预测因素，且AGEs水平与支架内管腔再狭窄程度呈正相关。Hanssen等［18］在对糖尿病患者的长期随访中发现高AGEs水平可显著增加糖尿病患者心血管事件的发生风险。

此外，皮肤的自发荧光强度（skin autofluorescence，SAF）能有效反映体内AGEs的聚集，研究发现颈动脉狭窄及外周动脉疾病患者的SAF水平均明显升高［19］。STEMI患者的SAF水平亦显著高于对照组，且SAF水平与1年内主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）的发生率呈正相关［20］。UKPDS研究［21］已把SAF纳入糖尿病患者的心血管发病风险及相关预后的评估指标中，提示SAF可能是ACS发生及预后的重要预测因素。因SAF的检测相对便捷，其临床应用前景广阔。

3.2 sRAGE水平与ACS的相关性

临床关于血清sRAGE水平与ACS相关性的研究结果不尽相同（表1）。

近期研究表明，血清sRAGE水平升高可反映心肌缺血损伤，是ACS的独立危险因素。Park等［22］和Cai等［23］研究证实，ACS患者的血清sRAGE水平明显高于对照组。对接受PCI的ACS患者，Jensen等［24］研究发现，其PCI术后sRAGE水平较前升高且早于TnI的升高时限，sRAGE达到峰值后逐渐回落至基线水平，而sRAGE峰值被证实与心肌梗死面积呈正相关，与远期心功能指标如LVEF呈负相关，提示sRAGE可能是心肌损伤的新型标志物。Park等［25］对糖尿病患者PCI术后长期随访发现，支架术后再狭窄患者的血清sRAGE水平明显高于未狭窄组，提示高sRAGE水平是预测支架内再狭窄的重要因素。另有研究证实，高sRAGE水平与1型及2型糖尿病患者的MACE事件发生率及全因死亡率密切相关［26⁃27］。

另外一些研究则得出了相反的结论，即sRAGE作为保护性因子能有效减缓ACS的进展，低sRAGE水平预示着ACS发病风险增加且预后不良［28］。Falcone等［30］和McNair等［31⁃32］研究发现ACS患者的sRAGE水平明显低于对照组，长期随访显示低sRAGE水平及高AGEs／sRAGE比值能够预测支架术后再狭窄的发生。

表1 sRAGE与ACS相关性的临床研究

造成以上研究结论不同的原因可能有以下几点：（1）ACS患者血清sRAGE水平呈动态变化，而有些研究未严格界定采血时间，导致sRAGE测定时间不一致；（2）不同研究中糖尿病及非糖尿病患者所占比例不同，大部分研究未将糖尿病对sRAGE水平的影响纳入考虑；（3）研究人群性别、年龄构成比不一致。

4 展望

AGEs⁃RAGE通路在介导糖尿病心血管并发症中发挥着重要作用，多项临床研究表明AGEs是ACS的独立危险因素，高AGEs水平提示预后不良，而有关sRAGE水平与ACS的相关性尚存在争议。针对ACS产生的核心环节，AGEs可分别从促进斑块形成、促使斑块破裂及诱导血小板激活3个方面介导ACS的形成。AGE⁃RAGE系统已然成为治疗糖尿病血管并发症的新靶点，大量研究显示抗AGE⁃RAGE治疗能够通过减少AGEs形成或抑制RAGE表达而有效减缓AGEs介导的血管损害，但AGE⁃RAGE阻滞剂在临床应用中的疗效及安全性仍需进一步研究证实。

利益冲突：无

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Research advances in predictive value of advanced glycation end products and their soluble receptors in acute coronary syndrome

Gao Side，Li Hongwei

Department of Cardiology，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

Li Hongwei，Email：lhw19656＠sina.com

Advanced glycation end products（AGEs）play a prominent role in diabetic cardiovascular complications.Previous studies have demonstrated that AGEs and their receptors can promote the development of atherosclerosis，and acute coronary syndrome（ACS）.It has been shown that AGEs are related to the plaque formation，vulnerable plaque rupture and platelet aggregation in ACS.The current review focuses on AGEs，their receptors and their predictive values as potential biomarkers for ACS.

Glycosylation end products，advanced； Acute coronary syndrome； Biological markers

Fund program：National Natural Science Foundation of China（81670315）；Beijing Natural Science Foundation（7172059）

李虹伟，电子信箱：lhw19656＠sina.com

10.3969／j.issn.1007⁃5410.2017.06.016

国家自然科学基金资助项目（81670315）；北京市自然科学基金资助项目（7172059）

2016⁃12⁃24）

周白瑜）