SDF-1/CXCR4及HIF-1α在支气管哮喘气道重塑中的研究进展

李鹏飞 闫姬雪 杨季国

作者单位：311200 杭州市萧山区中医院（李鹏飞）310053 浙江中医药大学第三临床医学院（闫姬雪）310009 浙江中医药大学附属第三医院（杨季国）

支气管哮喘发病过程较为复杂，涉及到T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等及多种细胞及细胞组分的参与［1］，慢性炎症的长期刺激导致气道高反应性，使气道进一步痉挛狭窄，加剧通换气障碍、气流受限，这是哮喘发病、恶化和持续存在的关键环节［2］。在慢性哮喘的病理过程中，气道炎症的持续反复性使气道上皮细胞受损，上皮下神经末梢裸露，气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，表现为气道高反应性；气道壁的结构发生改变，即为气道重塑［3-6］。研究发现，在变应性气道疾病中，基质细胞衍生因子1（SDF-1）/CXC趋化因子受体4（CXCR4）反应轴与肺部炎症反应密切相关，而缺氧诱导因子-1（HIF-1）作为普遍存在于哺乳动物细胞内的缺氧应答调控因子［7］，在哮喘气道慢性炎症过程中也发挥着重要作用。本文对SDF-1/CXCR4及HIF-1α在哮喘气道组织重塑的研究进展综述如下。

1 SDF-1与哮喘气道重塑

SDF-1为小分子细胞因子，属于CXC趋化因子蛋白家族，又称为CXCL12，由骨髓基质细胞分泌。人体内的多种生理病理过程均需SDF-1的参与和调节，如造血系统、组织修复、淋巴系统、血管形成、炎症反应、HIV感染、肿瘤的转移浸润等［1］。作为趋化因子，SDF-1主要作用于单核细胞、T细胞、造血干细胞（如CD34+骨髓前体细胞）和间充质干细胞，在炎症反应中吸引炎症细胞向病灶趋集，并参与气道平滑肌细胞的迁移，具有很强的趋化作用。

在炎症反应过程中，不同亚型的T细胞（Th1、Th2）介导不同的炎症反应，Th1可增强NK细胞杀伤活性，激活单核/巨噬细胞，促进抗原提呈作用，诱导慢性炎症过程，Th2主要刺激肥大细胞增殖，促进炎症细胞渗出，负调控Th1反应，拮抗Th0向Th1的分化，具有抗炎作用。SDF-1主要选择性地趋化Th1，对Th2的作用比较弱，故而参与哮喘气道的炎症反应。此外，T细胞内的Rac1 GTP酶在受到SDF-1的趋化后被激活，小GTP酶Rac1可调控细胞增殖和凋亡，对上皮细胞的凋亡有负调节作用，而对上皮细胞的吞噬功能却有正向促进作用［8］，这对气道上皮细胞分泌细胞因子或炎性介质，参与炎症反应起到一定作用，表明SDF-1通过对T细胞的趋化作用参与气道慢性炎症发生。

SDF-1在哮喘起始免疫过程中起非常关键的作用。其介导嗜酸性粒细胞的趋化作用，而嗜酸性粒细胞是参与哮喘发病的主要效应细胞，在导致哮喘气道上皮嗜酸性粒细胞增多过程中起重要作用。另外，在促进气道新生血管生成的过程中，SDF-1也起重要作用，其可能在气道血管增生与重建继而参与气道重塑过程中发挥关键作用。有研究发现［9］，SDF-1可以趋化内皮祖细胞到达损伤部位，参与组织修复和新生血管的形成。此外，SDF-1/CXCR4可以作为中间物质促进其他因子包括缺氧诱导因子、血管内皮细胞生长因子、粘附因子等参与哮喘发病过程，而这些因子是导致气道变应性炎症、气道血管增生并进一步引起气道重塑的重要影响因子。Hoshino［10］研究发现，与健康人比较，哮喘患者SDF-1表达阳性细胞数在肺组织明显增加，而SDF-1的表达与气道黏膜下血管的生成有一定的联系，且SDF-1的阳性细胞数和气道口径成负相关。这表明，SDF-1对气道壁血管的新生有重要作用，而气道壁的血管的变化被认为是导致气道重塑的重要因素。

2 CXCR4与哮喘气道重塑

CXCR4最早是由IL-8受体基因探针从人血单核细胞基因库中克隆所得，是7次跨膜表达于不同类型细胞上的G蛋白耦连受体（GPCR），由352个氨基酸组成，又称为白细胞表达的7次跨膜受体［11］。 CXCR4和SDF-1同为CXC趋化因子家族的成员，主要表达于嗜酸性粒细胞、造血细胞、单核细胞、大部分T淋巴细胞和所有的B淋巴细胞，与淋巴细胞的转运及造血细胞的成熟有关，并在机体的多数组织中有构成性表达［12］。CXCR4的表达受体内多种因子调控，可因TGF-β1、TNF-α、IFN-γ等细胞因子而增加，而IL-4、IL-5、IFN-γ 等细胞因子可减少 CXCR4 表达［13］。

研究表明，在缓激肽及IL-1β的作用下，支气管上皮细胞上CXCR4的表达明显增加，通过与SDF- 1结合，可以激活下游信号通路的一系列酶促反应［12］，诱发气道炎性反应。此外，在哮喘患者的肺泡灌洗液中，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等这些炎症细胞都可以表达CXCR4［14］，且SDF-1的表达量也与这几种类型细胞的数量有相关的联系。另外，CXCR4在Th2型淋巴细胞表面有优势性表达，Th2型淋巴细胞产物如IL-4、IL-5是导致炎症反应、气道高反应性、引发肺部嗜酸性粒细胞浸润的主要物质［15］。淋巴细胞及嗜酸性粒细胞在哮喘的病理反应进程中起核心作用。研究表明，哮喘的严重程度可以由嗜酸性粒细胞在气道上的浸润和活化所决定［16］，而CXCR4可通过这些细胞介质进一步影响哮喘的发病过程。同时，CXCR4能够激活细胞膜表面粘附因子的活性并上调其功能，而这一过程最终又会增强细胞膜表面CXCR4的表达［17］。在变应性哮喘的过程中，CXCR4表达量及SDF-1亲和力的变化，会对整个变应性反应产生影响，这种变化可激活细胞内外的信号传导，并通过一系列信号通路促进气道上皮细胞增殖、分化、增厚及气道新生血管的形成，导致气道重塑。

3 HIF-1与哮喘气道重塑

缺氧诱导因子-1又名低氧诱导因子-1，是一种异源二聚体，由两个亚基组成，即氧敏感的α亚基（包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）及氧不敏感的β亚基（又称芳烃受体核转运蛋白，包括HIF-1β、HIF-2β）组成，α亚基受氧调节，β亚基相对表达比较稳定。其中HIF-a主要以HIF-1α的形式存在［18］，HIF-1α是一种氧依赖性的转录激活因子，可以调节多种功能基因［19］，其是HIF-1的调节及活性亚基，在缺氧条件下可以维持机体的氧稳态，在调节缺氧诱导的基因表达中起着关键作用。

HIF-1α在变应性气道疾病中的作用机制目前还未完全清楚［20］，但多个哮喘动物模型研究证实，在气道变应性炎症反应中HIF-1α及一些细胞因子如血管内皮生长因子、转化生长因子β1等的表达明显升高，HF-1α可能通过直接和间接途径调控着这些因子靶基因的表达而参与气道高反应性与气道重塑。另外，HIF-1α在缺氧条件下、多种生长因子及肿瘤基因的调控下表达增加，使气道上皮细胞受损，组织水肿，加重哮喘患者的气道炎症反应；上皮细胞下纤维化，基底膜增厚及新生血管生成，对哮喘气道重塑发挥重要作用。Crotty Alexander等［21］研究发现，HIF-1α在缺氧环境下参与气道炎症反应，使嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞等在气道聚集浸润，同时还可活化分泌多种细胞因子，气道上皮细胞受损，上皮下神经末梢裸露，引起气道高反应及气道重塑。在受到促变态反应刺激时，肥大细胞、嗜碱性粒细胞和气道黏膜上皮细胞均可出现HIF-1α蛋白水平的升高，从而参与气道变应性炎症反应［22］。

支气管哮喘因气道黏膜水肿、气道痉挛而导致气流受限，机体从而出现一系列缺氧征象，在低氧刺激下，能够引起HIF-1α的活化，HIF-1α一方面调控VEGE的表达，促进新生血管的生成，增加氧和营养物质的供应，使细胞适应缺氧的环境，另一方面，HIF-1α可能通过PI3K-δ信号传导途径活化，促进促炎因子的生成，分泌细胞因子，并且协同VEGF促进哮喘时嗜酸性粒细胞等炎性细胞对气道的浸润，使气道壁水肿，血管通透性增加，从而引起气道炎症反应及气道重塑；另外，在低氧环境下，HIF-1α能够调控气道上皮细胞上黏蛋白的活化，促进杯状细胞的增生［23］，可致黏液分泌增加，加重哮喘时气道的阻塞，加重缺氧状态。一系列研究表明，下气道变应性炎症的反复持续，导致气道组织的增生重塑，而HIF-1α参与这一过程并发挥一定的作用，应用HIF-1α抑制剂在一定程度上可以减轻气道重塑［24］。

4 SDF-1/CXCR4轴及HIF-1α与哮喘气道重塑

CXCR4与SDF-1间具有高度的亲和力和特异性，二者结合构成SDF-1/CXCR4轴，此轴与细胞间的信息传递及细胞迁移、细胞归巢有紧密联系，参与机体的较多生理和病理过程［11］。SDF-1通过与其受体CXCR4结合，一方面趋化作用增强，对多种炎症细胞的趋化作用是其他趋化因子的10倍以上，但其趋化活性具有浓度的依赖性；另一方面通过SDF-1/CXCR4轴，还可启动下游信号通路［25］，进行细胞间的信息传递。

在支气管哮喘中，通过SDF-1/CXCR4轴，介导气道免疫炎症反应，激活相关细胞因子，进而导致气道高反应性，气流受限及气道重塑等一系列病理改变，但SDF-1/CXCR4轴参与气道重塑的具体机制仍不清楚。此外，CXCR4亦存在于正常人的支气管上皮细胞中，在变应性气道疾病患者的气道上皮细胞上表现的更加明显，而SDF-1在变应性气道疾病患者的气道上皮细胞中也是高表达的，通过二者的结合，刺激相关炎症递质和细胞因子的释放，参与气道重塑的发病机制［26］。

在气道重塑过程中，间充质干细胞（MSCs）发挥一定作用。有研究表明，在趋化作用下，MSCs来源的成纤维细胞可迁移至气道壁，使气道平滑肌细胞增多而参与气道重塑过程［27］。而SDF-1/CXCR4轴可诱导MSCs向肺组织迁移［28］。此外，HIF-1α 对 SDF-1/CXCR4 有调控作用［29］，在缺氧的环境下，HIF-1α表达增多可直接或间接调控SDF-1及CXCR4在MSCs中的表达增多，SDF-1/CXCR4轴活化，并通过PI3K通路促进MSCs迁移，使MSCs迁移显著增强。另外，SDF-1/CXCR4轴与HIF-1可能共同通过PI3K/AKT、MAPK信号通路参与哮喘气道重塑。有实验证实［30］，SDF-1a通过激活PI3K/AKT、MAPK信号通路，使HIF-1转录增加，进一步上调CXCR4的表达，从而促进细胞的迁移；而在机体缺氧状态下，炎症介质的释放亦可通过PI3K/AKT、MAPK信号通路上调HIF-1α的表达［31］。但SDF-1/CXCR4轴与HIF-1α在哮喘气道重塑过程中相互作用的具体机制仍有待研究。

5 展望

综上所述，气道高反应性和气道重塑是哮喘发病过程中的重要病理变化，这一过程比较复杂，涉及较多的炎症介质和细胞因子。其中SDF-1/CXCR4及HIF-1α等是目前研究较多的细胞因子，其参与气道慢性炎症反应，在支气管哮喘气道高反应性、气道重塑的过程中发挥关键作用。但哮喘气道重塑的具体机制仍有待进一步深入研究，SDF-1/CXCR4轴及HIF-1α在气道重塑过程中发挥作用的主要途径及相互作用的具体机制也需进一步证实。找出更有效的药物控制哮喘的发作，抑制气道重塑的发生仍是哮喘治疗的主要方向。