胰酶在慢性胰腺炎外分泌功能不全治疗中的应用

沈嘉昕 王承党

慢性胰腺炎(CP)是一种由基因、环境和(或)进行性破坏胰腺实质的各种因素共同作用导致的不可逆病理性纤维-炎症综合征，最终可引发胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI)[1]。PEI的病因主要有CP、囊性纤维化、急性胰腺炎胰腺坏死、胃肠或胰腺切除术后、胰腺癌、炎症性肠病、卓艾综合征、乳糜泻和糖尿病等，以CP最常见[2-3]，即慢性胰腺炎并发胰腺外分泌功能不全(chronic pancreatitis with pancreatic exocrine insufficiency，CpPEI)。晚期CP患者CpPEI发生率达100%[4]，其直接后果是营养不良，严重影响患者的生活质量和疾病预后。胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy,PERT)是纠正胰源性PEI的主要方法，通过补偿缺乏的胰酶以缓解症状，改善营养状况[5]。随着近年来对CP发病机制研究的日益深入和各种胰酶制剂的相继问世，人们对PERT治疗CpPEI疗效和安全性的探索方兴未艾，并有了新的认识。本文就胰酶在CpPEI患者治疗中的应用做一综述。

一、PEI的诊断

PEI主要临床表现为脂肪泻、体重减轻和因消化不良造成的营养相关并发症(如骨质疏松等)，然而，CP患者只有当胰腺实质损伤超过90%才会有明显PEI症状，大多数早、中期CP患者并未出现上述典型表现，故临床上往往很难凭借症状来发现[6]。因此，检测胰腺外分泌功能(pancreatic exocrine function, PEF)对早期诊断PEI显得十分重要。PEF的检测主要有直接检测法和间接检测法。

直接法是指经口或鼻行十二指肠置管，利用胰泌素或胆囊收缩素直接刺激胰腺，收集、测定胰液中胰酶及碳酸氢钠的含量，以评估PEF，包括胰泌素试验、胰泌素-胆囊收缩素试验、内镜下胰腺功能检测等。Stevens和Parsi[7]通过逆行胰胆管造影将导管置入主胰管收集胰液来测定PEF，避免胰液受到胆汁黏液和食物污染，还可对胰管的结构进行检查，当出现胰管钙化和主胰管扩张时，诊断PEI的阳性率可超过80%[8]。直接法的敏感性和特异性均较高，并可对PEI的严重程度进行分级[9]，但属于有创操作，技术要求高，临床应用受限制。

间接法是利用试餐刺激胃肠道分泌胃肠激素，一些合成物质在肠腔被胰酶分解，当胰腺功能降低可使酶含量降低而粪便中未吸收食物增加。间接法是通过测定血、尿、粪和呼气中某些物质代谢产物来评估PEF，包括粪便检测(如粪脂、弹性蛋白酶-1、糜蛋白酶测定等)、脂肪吸收系数测定、13C 呼气试验、血清中胰蛋白酶和营养物质含量检测等。目前最常用的是粪便弹性蛋白酶-1和糜蛋白酶测定，适用于CP筛查和确诊患者的长期随访[9]。粪脂测定是诊断脂肪吸收不良的金标准[10]。然而，患者必须在连续5 d每天100 g左右脂肪饮食后，收集连续3 d的所有粪标本，给患者和检测者均带来诸多不便，因此未广泛应用[2]。血清胰蛋白酶和营养物质含量测定对CpPEI有很高的预测价值，为PERT提供依据，但其对于PEI诊断的准确性较低[11]。尽管间接检测法具有无创、操作简单、费用较低等优点，但敏感度和特异度相对不高。因此，不论是直接法还是间接法在我国各医疗机构开展的并不多，影响了PEI的诊治和研究[12]。有学者认为，对疑似PEI患者可进行经验性的胰酶替代治疗，如症状改善则进一步证实PEI的诊断[13]。

磁共振不但可以了解胰腺的组织结构变化，特殊的MRI成像技术还能间接反映胰腺的外分泌功能。边云等[14]研究发现，胰泌素增强磁共振扩散加权成像(S-DWI)可反映PEF，具有敏感度和特异度高、无创、操作简单和相对安全等优点，与Takacs等[15]、Hoffmeister等[16]的研究结果一致。

二、胰酶对CP患者PEI的疗效

中国胰腺外分泌功能不全诊治规范[13]指出PEI 的治疗首选PERT，PERT的指征是体重减轻、在每日饮食含脂量>100 g的前提下粪脂排出>15 g/d和脂肪泻。研究[17-19]证实PERT对胰腺切除术后、囊性纤维化(包括<7岁的儿童)或糖尿病所致PEI均具有较好的疗效和安全性。但目前关于CpPEI行胰酶治疗的研究并不多，且疗效存在争议。PERT目的在于在十二指肠提供充足的胰酶以促进肠内营养物质的吸收，改善营养状况，此外，可减轻CP患者腹痛，提高生活质量[6]。

De La Iglesia-Garcia等[20]对胰酶治疗CpPEI的疗效进行了Meta分析，纳入1966年到2015年间包含511例患者的14项随机对照研究，以脂肪摄入指数为主要结局指标，比较胰酶制剂与安慰剂的疗效。结果显示，胰酶治疗后患者的脂肪摄入指数较基线水平高(83.7±6.0比63.1±15.0，P<0.00001，I2=89%)，且高于安慰剂(83.2±5.5比67.4±7.0，P=0.0001，I2=86%) ，认为胰酶可增加CpPEI患者对脂肪和蛋白质的吸收、改善脂肪泻，且无严重不良反应。此外，两项多中心双盲随机对照试验也证实[21-22]，胰酶治疗CpPEI患者在改善脂肪摄入指数和蛋白氮摄取指数方面优于安慰剂，且排便频率、粪便重量、粪脂和粪氮含量均明显减少。基于2016年澳大利亚PEI管理指南[23]中所提及的“应以临床症状的缓解程度、营养状况的改善情况和体重的维持作为PERT疗效的评价标准”的理论，Windsor[24]指出上述研究以脂肪摄入指数、蛋白氮摄取指数或粪便情况的改善为结局指标来说明胰酶对CpPEI患者的疗效尚不具备足够的代表性，他认为应通过治疗后两个月以上的随访并检测血中必需脂肪酸、脂溶性维生素、钙、镁、锌、维生素B1和叶酸等营养指标的变化来评估胰酶的疗效[25]。D′haese等[26]的多中心随机双盲前瞻性对照研究纳入294例CpPEI患者，从临床症状和生活质量(胃肠道生活质量指数GIQLI评估)方面评估PERT的作用，结果发现胰酶治疗可以缓解胃肠道症状、减少症状复发、提升生活质量。Ramesh等[27]、Gubergrits等[28]的多中心随机安慰剂对照试验研究不仅分析脂肪摄入指数、蛋白氮摄取指数和大便频率的变化，同时也评估体重、BMI、实验室营养指标、胃肠道症状、生活质量等，也证实了PERT对CP伴PEI具有较高的疗效和安全性。

然而，PERT并不能完全逆转CP伴脂肪泻患者的PEI[29]，主要原因是CpPEI时胰腺分泌碳酸氢盐不足，对十二指肠内的胃酸中和不足，使肠道内pH相对偏低，当肠道内pH<4时，胰蛋白酶、脂肪酶可被不可逆地灭活；此外，有40%以上CP患者存在肠道细菌过度生长，也可能影响胰酶的疗效[30]。

有学者[31-32]认为抑酸剂可减少酸和胃蛋白酶分泌，提供更有利于酶发挥效率的十二指肠内环境，改善脂肪吸收、降低粪脂含量，因此，对于足量胰酶之后仍持续存在PEI症状的患者，可考虑联合质子泵抑制剂以抑制胃酸。然而，Sander-Struckmeier等[33]的纳入了34项含有1 142例受试者的研究结果表明，不管胰酶是否联合抑酸药，患者的平均脂肪摄入指数差异没有统计学意义，对不同病因PEI的疗效也没有明显差异，提示联合使用抑酸药物并不能提高胰酶对PEI的治疗效果。

三、胰酶制剂的应用

原则上只要CP患者出现PEI，即可开始PERT[6]。目前市售的胰酶制剂品种甚多，如何选择剂型等基本上是根据各自的临床经验，缺乏统一的标准。

1．常用的胰酶制剂：理想的胰酶制剂应具备以下特点[6]：酶(尤其是脂肪酶)含量较高、对胃酸有一定抵抗性、酶制剂的胃排空与食糜在上段小肠的消化相吻合、从肠溶衣保护壳中能迅速释放出活性酶进入十二指肠内。目前市面上胰酶制剂品种繁多，包括片剂、丸剂、肠衣微粒剂、颗粒剂、粉剂、浸膏制剂等，一般认为颗粒或微粒剂较好。Gheorghe等[6]认为直径<2 mm的微球制剂能与食糜充分混合，并与食物同步从胃排空，比片剂更快速通过幽门排入小肠。Marotta等[34]对3种胰酶制剂进行了对比研究，认为非肠衣剂型对脂肪泻更有效。但是，非肠衣剂型的胰酶制剂多是粉末状，更易被胃酸灭活，因此需要更大剂量；肠衣剂型胰酶制剂的效用与其微球大小有关，较大的肠衣片剂虽能耐胃酸，但颗粒较大不能与食糜同步通过幽门进入十二指肠，且不易与食物充分混合，不利于食物水解；微粒肠衣胶囊则对胃酸的抵抗性较强，能与食物在十二指肠充分混合，因此，目前比较推崇的胰酶剂型是含高活性脂肪酶、耐胃酸的肠溶包衣超微微粒胰酶胶囊[31]。

2．给药时机和方法：CP患者一经确诊PEI，即可PERT。对于粪便脂肪>15 g/d或出现脂肪泻相关症状(如体重减轻、骨质疏松等)的患者，PERT应作为首选[10]。目前对无症状、且粪脂<15 g/d的PEI是否常规予胰酶治疗仍有争议[35]。Dominguez-Munoz和Iglesias-Garcia[36]对10例粪脂<15 g/d、未接受胰酶治疗的CP患者进行长期随访，结果发现这些患者均出现轻～中度营养不良(血中脂溶性维生素、白蛋白和铁蛋白浓度低)，因此，作者认为为了避免CP患者出现潜在的营养缺乏，尽管粪脂排出量不高，仍需补充外源性胰酶。CP患者接受胰腺手术治疗后即使尚未出现PEI症状，也应该将PERT作为长期标准化治疗[37]。

对于无法口服胰酶制剂的患者(如昏迷、留置鼻胃管或造瘘管等)，如何使用胰酶制剂使其产生最大效用的问题值得关注。为保证肠溶剂型的最佳活性，同时避免微球聚集后堵塞胃管，可将胰酶制剂加入弱酸的甘露样果汁中，然后通过胃管给药；留置鼻肠管者，可先把胰酶微球粉碎后溶入碳酸氢钠静置片刻后经鼻肠灌管饲，或直接加入肠内营养液中管饲[40]。

3．胰酶的剂量：口服胰酶制剂的剂量原则上要根据症状轻重、患者体重、每餐进食量、粪脂量以及营养状况等因素而定。在临床上常简化为以脂肪酶计，即胰酶用量与食物中脂肪含量成正比。治疗CpPEI需多少剂量的胰酶仍无统一定论，各国的标准不尽相同[16,31,41-42]，但普遍推荐以40 000 U脂肪酶/餐为起始剂量，再根据PEI严重程度、营养状态作具体调整，必要时可将剂量增加2倍、甚至3倍，以进一步减轻脂肪泻[32]。胰酶剂量需个体化，即使是同一种疾病，对不同年龄的患者，胰酶所需剂量也不同[13]。成人推荐的初始剂量为25 000～40 000 IU脂肪酶/餐，随后递增至最大剂量75 000～80 000 IU脂肪酶/餐；儿童可予500～4 000 IU脂肪酶/g膳食脂肪；婴幼儿推荐500～1 000 IU脂肪酶/g膳食脂肪，也可予2 000～4 000 IU脂肪酶/母乳喂养或120 ml婴幼儿配方奶粉，最大剂量不应超过10 000 IU·kg-1·d-1脂肪酶。此外，不同治疗目的，胰酶剂量也不同。若为改善吸收不良、控制脂肪泻，餐后4 h内十二指肠内脂肪酶应不低于28 000 IU，为此，每次进餐时至少需服用含10 000～12 000 IU脂肪酶的胰酶制剂，必要时可增至每次30 000 IU，换言之，若口服制剂中每片含脂肪酶3 500 IU，则每餐至少需口服8粒才能纠正吸收不良[43]。因此，面对市场上琳琅满目的胰酶制剂，临床上应根据患者病情需要和个体差异选用合适的胰酶治疗方案，以期发挥最大效果。

四、不良反应

多数患者对常规剂量的胰酶制剂反应良好，仅少数会出现不良反应，且一般较轻，主要有腹部痉挛性痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐和便秘等[13]。据Ramesh等[27]统计，当剂量达到72 000 IU脂肪酶/餐时，发生腹痛、腹胀、腹泻的概率为7.8%～13%。也有一些罕见并发症的报道。Smyth等[44]曾报道1例囊性纤维化患者出现纤维化结肠炎，作者认为与长期、大量胰酶治疗(>50 000 IU·kg-1·d-1、>2年)有关。多数胰酶制剂来源于猪，具有免疫原性，对猪蛋白质不能耐受者，易出现过敏反应。此外，大剂量的胰酶由于含有大量嘌呤，容易引起高尿酸血症和肾结石；也容易与叶酸形成不溶性复合物、影响叶酸吸收。

综上所述，目前胰酶在CpPEI治疗中的应用日趋广泛，可缓解症状、改善营养状况、提高生活质量，无明显不良反应。正确选择胰酶剂型、剂量、给药时间至关重要。