乳腺癌相关抑郁的研究进展

郑晨辉王蓓董晓雪高秀飞（指导）

癌症患者常见的心理不良应激反应有焦虑、恐惧、抑郁及愤怒等，其中以抑郁障碍最为常见。癌症相关性抑郁（cancer-related depression，CRD）的发病率可达65%～78%[1]。由于乳腺癌绝大多数发生于女性群体，其心理容易受到影响，接受手术后又会改变其乳房外形，影响外貌形象及夫妻关系，从而导致患者产生抑郁的症状。因此，抑郁障碍在乳腺癌患者中更容易发生。建立一套全面的、切实可行的综合治疗体系，对乳腺癌患者的生活质量、生存时间能起到莫大的作用。现就乳腺癌相关抑郁的危害、可能机制、中西医治疗进行综述。

1 乳腺癌相关抑郁的危害

乳腺癌的确诊可导致抑郁症状水平升高和生活质量下降。在确诊乳腺癌后，亚临床抑郁症状比重度抑郁症更容易发生。乳腺癌相关抑郁患者通常比普通人群更难以遵守规范的药物治疗，抑郁症状还会对身体功能和医疗保健系统产生不利的影响[2]。接受乳房切除术的患者比正常人更容易患上抑郁症[3]。相关研究[4]发现与普通人群相比，癌症患者的抑郁症状水平会升高，重症抑郁障碍的患病率也随之增高。除此之外，还会导致癌症人群更容易发生炎症反应[5-6]。上述结果表明抑郁症已经是癌症患者的重大公共卫生问题。

抑郁也会明显影响乳腺癌患者的生理功能，并可加重乳腺癌患者对药物治疗的副反应，众多研究表明，抑郁与乳腺癌治疗的副作用紧密相连并相互影响，抑郁可能加重这些副反应，而副反应的加重又可引发更严重的抑郁症状[7]。

乳腺癌患者抑郁和家庭成员的负担和痛苦更是家庭中的重大问题，乳腺癌患者的家庭成员常常经历与患者本身相同或更高程度的情绪及心理困扰[8]。抑郁症更是破坏了家庭中原有的日常生活及情感关系[9]。

2 乳腺癌相关抑郁可能的机制

癌症相关抑郁的机制尚不明确，可能涉及神经、免疫、社会心理等诸多因素。疾病可以通过作用于神经、内分泌和免疫系统来影响抑郁症的发生和发展[10]，而心理活动产生于脑，通过大脑影响神经、内分泌及免疫系统，进而影响疾病的发生和发展。

相关神经递质功能降低被认为是抑郁症发病的重要机制之一。细胞因子可通过影响突触内神经递质的浓度或影响突触后受体的数量及功能、或作用于神经递质转运体而引起神经递质功能下降。研究[11]发现，接受白细胞介素 2（IL-2）或干扰素 α（IFN-α）治疗后的患者出现抑郁症状的严重程度与其血浆中色氨酸浓度下降的程度呈正相关。这提示细胞因子可通过激活吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）导致色氨酸分解、5-羟色胺（5-HT）合成减少而促成抑郁症的发生。CRD还与炎症因子增加有关，癌症的发生会导致炎症因子，例如血浆白细胞介素6（IL-6）水平的升高[12]。也有研究[13]显示，抑郁症患者的汉密尔顿抑郁量表评分与肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6浓度呈正相关，与白细胞介素18（IL-18）浓度呈负相关。炎症因子在乳腺癌患者中长期存在，甚至可持续至治疗后的3～5年，高于正常血浆的IL-6浓度可能与CRD的诊断相关，这可能是由于IL-6会导致与抑郁症有相似症状的疾病行为[14]。中枢神经的炎症系统主要由小神经胶质细胞组成，其可能在抑郁中过度活化，活化的小胶质细胞使用IL-6作为关键的抗神经源性信号，通过IL-6受体与神经祖细胞直接作用，起到抑制增殖和存活的作用，从而加重抑郁的症状[5]。另外，当外周免疫系统的激活持续增加时，例如在全身感染，癌症或自身免疫性疾病期间，随之而来的免疫信号可导致疾病的恶化和抑郁症状的发展。这些作用可能会导致患者的临床抑郁症患病率增加[15]。乳腺癌患者抑郁高发也可能与服药后雌激素水平下降和乳腺癌好发于围绝经期有关。乳腺癌患者的内分泌治疗进一步降低绝经前和绝经后妇女的雌激素水平。体内雌激素水平的失调会导致5-HT信号通路的传导异常及突触后反应性的降低，这些变化使得人体更容易产生抑郁症状[16]。

多数乳腺癌患者术后出现的形体改变，放、化疗所引起的副作用以及家庭角色和关系的改变等均给患者造成巨大的心理压力，致使患者长期处于焦虑、抑郁、恐惧等不良的情绪状态中。抑郁症是心理抑郁障碍水平发展到一定程度的诊断，乳腺癌患者术后有10%～25%的患者会发生抑郁症[2]。

3 西医对乳腺癌抑郁症的治疗

研究[17]表明，虽然抗抑郁药物能改善乳腺癌术后抑郁症状，但是会发生降低他莫昔芬疗效、肝功能减低、脱发发生率增加等不良反应。由于三环类抗抑郁药物如帕罗西汀和氟西汀是细胞色素CYP2D6的强抑制剂，所以应避免接受他莫昔芬的患者使用。安非他酮、度洛西汀和舍曲林是细胞色素CYP2D6的中度抑制剂，虽然不是禁忌，但一般不推荐。推荐西酞普兰、去甲文拉法辛、依他普仑、米那普仑和文拉法辛，因为它们不影响他莫昔芬的代谢和临床疗效，并且药物相互作用较少[18]。目前这些可用的抗抑郁药用于治疗抑郁症时通常需要约4周才能达到临床反应，甚至更长的治疗时间才达到缓解[19]。国外一项RCT研究显示，褪黑素对抑郁症有早期预防的作用，褪黑素可以降低手术后3个月内乳腺癌患者抑郁症状的风险[20]。

4 中医对乳腺癌抑郁的认识与治疗

4.1 中医对乳腺癌相关抑郁的认识 乳腺癌相关抑郁属中医“郁证”范畴。张景岳认为，郁与病是相互关联的，情志在郁病发病中起着重要的作用，《景岳全书》：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也。”《杂病源流犀烛·诸郁源流》:“诸郁，脏气病也，其原本于思虑过深，更兼脏气弱，故六郁之病生焉。”“脏气弱”是郁证发病的内在因素。七情过极，刺激过于持久，超过机体的调节能力，导致情志失调，尤以悲忧恼怒最易致病。《妇人大全良方》：“乳岩，此属肝脾郁怒，气血亏损。”《外科十三方考》：“乳岩，则因七情气郁而成。”上述医家名著都表明乳腺癌的发生与情志存在着密不可分的关系。

4.2 中医对乳腺癌相关抑郁的治疗 乳腺癌相关抑郁与一般的抑郁症在发病机制上有所不同，需要辨证施治，在控制抑郁的同时更要抗肿瘤治疗。中医对乳腺癌抑郁症的辨证已有了较为明确的认识，大致可概括为肝郁脾虚，肝郁气滞，肝肾阴虚，心脾两虚。其中以肝郁脾虚最为常见[21]。中医认为，乳岩是因忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志，致经络痞涩，聚结成核。因此中医对于乳腺癌术前的治疗以调肝理气为主。术后因为患者气血亏损，体虚，气郁质，治疗以补益解郁为主，常用方剂有百合知母汤、逍遥散及柴胡疏肝散等。

百合知母汤始见于《金匮要略》，以精神恍惚不定，情绪低落，夜寐难安等为临床表现特点，病因病机为热病以后余热未清，情志不遂郁而化火，导致阴虚内热[22]。而乳腺癌术后患者一方面情绪不稳定，情志不遂，亦致肝气郁结，化火伤阴。另一方面术后放疗、化疗之热毒易伤津耗气而致气阴两亏。两者致百脉失和，阴虚内热。而且乳腺癌发生的平均年龄为50岁左右，本为阴虚内热之体，有失眠、心烦易怒等更年期综合征症状[23]。这些表现表明百合病与抑郁症有较明显的相似之处，百合知母汤为治疗百合病的经典方剂，能通过提高血清多巴胺及促肾上腺皮质激素的含量治疗抑郁症[24]，能有效改善心烦、情绪低落、夜寐难安等症状。

中医认为，乳腺癌患者因多为肝郁脾虚的特点，建议治疗使用疏肝健脾法。临床上常采用逍遥散及柴胡疏肝散治疗，取得较好的临床效果[25]。逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，具有调和肝脾，疏肝解郁，养血健脾之功效，再此基础上加减进行对症施治，可以明显改善患者的生活质量,其可能机制是通过提高5-羟色胺、促肾上腺皮质激素、多巴胺的含量以减轻抑郁症状[26]，这与上述的百合知母汤类似。柴胡疏肝散出自《景岳全书》，具有疏肝理气，活血止痛之功效，主治肝气郁滞证。刘展华等[27]研究表明柴胡疏肝散能有效的改善乳腺癌患者抑郁症的评分，提高生活质量。

对乳腺癌患者的抑郁状态要及时进行干预。心理干预，即认知行为治疗（CBT），相关研究表明,对乳腺癌患者实施心理干预可以降低其多种心理障碍的发生率及反应程度,对缓解患者紧张程度、减少患者生物治疗的不良反应、恢复良好的心理及社会功能,具有较为积极的作用[28]。CBT能对某些心理结果，特别是焦虑，抑郁和情绪障碍产生有利的影响。其中许多患者显示出抑郁症状的改善[29]。抑郁症通常与生活质量较差相关。因此，CBT还有利于通过降低其抑郁症状来改善患者的生活质量。荟萃分析[30]结果表明，CBT对于减少乳腺癌手术后患者的主要抑郁症有显著疗效。此外，CBT是一套可行的方案，容易被乳腺癌患者接受，也容易让心理治疗师及护士进行操作。

5 小结

病因方面，乳腺癌与抑郁症互为致病因素。抑郁症会促进肿瘤的生长转移、导致患者幸福感的降低、治疗依从性变差、生活质量降低、心理及社会角色的转变等一系列问题。在许多癌症患者中，抑郁症均未被诊断和治疗，容易被临床医生忽视。乳腺癌已经不仅仅是一种躯体疾病，更是一种社会心理疾病，治疗乳腺癌不仅要手术切除肿瘤更要治疗抑郁、焦虑及失眠等心理疾病。乳腺癌相关抑郁已经是治疗中迫在眉睫的问题，但由于目前没有明确的指南指导如何治疗乳腺癌相关抑郁，因此相关基础实验有待于进一步研究。近年来，尽管抗抑郁新药不断出现，但单纯的药物治疗并不能很好的控制患者的抑郁症状，而且大多数抗抑郁药有着明显的副作用。中医治疗通过对患者的辨证论治、整体治疗，具有副反应少、效果好、安全性高等优点。结合中医特有的情志疗法，应用多种诊疗措施可以有效改善乳腺癌相关抑郁症状。在乳腺癌围手术期、放化疗期、内分泌治疗期间结合中医药治疗能有效降低复发转移率、提高患者生活质量及生存率。西医不会从乳腺癌的发病因素上治疗乳腺癌，中医治疗会针对个体化辨证施治，调理体质，这是西医所没有的，中医治疗弥补了西医治疗乳腺癌不足的一面，具有良好的发展前景。

［1］ Tulipani C，Morelli F，Spedicato MR，et al.Alexithymia and cancer pain：the effect of psychological intervention［J］.Psychotherapy and psychosomatics，2010，79（3）：156-163.

［2］ Fann JR，Thomas-Rich AM，Katon WJ，et al.Major depression after breast cancer：a review of epidemiology and treatment［J］.General hospital psychiatry，2008，30（2）：112-126.

［3］Kim MS，Kim SY，Kim JH，et al.Depression in breast cancer patients who have undergone mastectomy：A national cohort study［J］.PloS one，2017，12（4）：e0175395.

［4］ Mitchell AJ，Chan M，Bhatti H，et al.Prevalence of depression，anxiety，and adjustment disorder in oncological，haematological，and palliative-care settings：a meta-analysis of 94 interview-based studies［J］.The lancet oncology，2011，12（2）：160-174.

［5］Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al.A meta-analysis of cytokines in major depression［J］.Biological psychiatry，2010，67（5）：446-457.

［6］ Howren MB，Lamkin DM，Suls J.Associations of depression with C-reactive protein，IL-1 and IL-6：a meta-analysis［J］.Psychosomatic medicine，2009，71（2）：171-186.

［7］张靖.个案管理模式对乳腺癌术后乳房重建患者生存质量及焦虑、抑郁情绪的影响［J］.河南中医，2016，36（9）：1668-1671.

［8］Hasson-Ohayon I，Goldzweig G，Braun M，et al.Women with advanced breast cancer and their spouses：diversity of support and psychological distress［J］.Psycho-ncology，2010，19（11）：1195-1204.

［9］张飞艳，宋丽华.乳腺癌患者的心理状况及其心理干预［J］.中华肿瘤防治杂志，2017，24（3）：212-216.

［10］高秀飞，王蓓，吕晓皑，等.乳腺增生病患者心理障碍的研究进展［J］.浙江中医药大学学报，2012，36（7）：849-851.

［11］Udina M，Moreno-Espaa J，Navinés R，et al.Serotonin and interleukin-6：the role of genetic polymorphisms in IFN-induced neuropsychiatric symptoms［J］.Psychoneuroen －docrinology，2013，38（9）：1803-1813.

［12］ Ataiekachoie P，Pourgholami MH，Richardson DR，et al.Gene of the month：Interleukin 6 （IL-6）［J］.Journal of Clinical Pathology，2014，67（11）：932-937.

［13］Fan N，Luo Y，Ou Y，et al.Altered serum levels of TNF-α，IL-6，and IL-18 in depressive disorder patients［J］.Hum Psychopharmacol Clin Exp，2017，32：e2588.

［14］陈帅.乳腺癌患者抑郁症状与血清IL-6的相关分析［J］.临床医药文献电子杂志，2016，3（7）：1195-1196.

［15］ Dantzer Robert，O'Connor Jason C，Freund Gregory G，et al.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain［J］.Nature reviews.Neuroscience，2008，9（1）：46-56.

［16］Chhibber A，Woody SK，Rumi MAK，et al.Estrogen receptor β deficiency impairs BDNF-5-HT 2A signaling in the hippocampus of female brain：A possible mechanism for menopausaldepression［J］.Psychoneuroendocrinology，2017，82：107-116.

［17］ Kelly CM，Juurlink DN，Gomes T，et al.Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen：a population based cohort study［J］.BMJ，2010，340：c693.

［18］Irarrázaval OME，Gaete GL.Antidepressants agents in breast cancer patients using tamoxifen：review of basic and clinical evidence［J］.Revista medica de Chile，2016，144（10）：1326-1335.

［19］Papakostas GI.The efficacy，tolerability，and safety of contemporary antidepressants［J］.The Journal of clinical psychiatry，2010，71（Suppl E1）：e03-e03.

［20］Hansen MV，Andersen LT，Madsen MT，et al.Effect of melatonin on depressive symptoms and anxiety in patients undergoing breast cancer surgery：a randomized，doubleblind，placebo-controlled trial［J］.Breast cancer research and treatment，2014，145（3）：683-695.

［21］肖彬.乳腺癌抑郁症的中医病机及辨证治疗临床研究［D］.广州中医药大学，2011.

［22］申秀丽，闻永举.百合知母汤临床应用概述［J］.宜春学院学报，2008，30（2）：111-113.

［23］高秀飞，刘胜.刘胜运用百合知母汤治疗乳腺病的经验［J］.辽宁中医杂志，2006，33（9）：1068-1069.

［24］贾丹，陈迎春，陈丹，等.百合知母汤抗抑郁的药效研究［J］.北方药学，2014，11（8）：4-6.

［25］念家云，于明薇，王笑民.健脾疏肝法治疗乳腺癌的临床研究概况［J］.中华中医药学刊，2016，34（10）：2472-2474.

［26］孙士玲，杨丽萍，张红瑞，等.逍遥散加味对乳腺癌术后化疗患者抑郁症的影响［J］.中华中医药杂志，2016，31（4）：1499-1502.

［27］刘展华，陆嵩，赵燕.柴胡疏肝散干预乳腺癌术后伴发抑郁症临床观察［J］.新中医，2010，42（7）：63-64.

［28］张爱琴，曾宪红，杨孙虎，等.乳腺癌术后抑郁症患者综合心理干预价值的研究［J］.中华乳腺病杂志（电子版），2010，4（2）：30-35

［29］ Jassim GA，Whitford DL，Hickey A，et al.Psychological interventions for women with non-metastatic breast cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2015，6（5）：CD008729.

［30］Feng X，Xue S，Chen Q，et al.Effectiveness of Psychological Interventions on Depression in Patients After Breast Cancer Surgery：A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials［J］.Clinical Breast Cancer，2017，17（3）：171-179.