青年隐源性卒中与卵圆孔未闭关系的研究进展

侯东哲,高晓刚

(天津市环湖医院 神经康复科，天津300353)

青年脑卒中指的是发病年龄在18-55岁之间的卒中患者，目前约占脑卒中人群的10%-20%。隐源性脑卒中是指经过当前全面检查和诊断评估后仍无法明确病因的缺血性脑卒中类型，约占缺血性脑卒中患者的35%[1]，是缺血性脑卒中重要的组成部分,有研究显示，小于 55 岁的卒中患者中，其中 50%-60% 的患者属于隐源性卒中[2]。 常见的隐源性脑卒中的病因包括卵圆孔未闭(PFO)、主动脉粥样硬化、脑动脉夹层、偏头痛、肺动静脉畸形等。PFO一直以来都被认为对心脏的血流动力学无明显影响，在健康人群有25%存在PFO现象[3],但大部分PFO并无临床症状，并且不会增加脑卒中风险。然而，随着对隐源性卒中病因的深入发掘，通过应用经食管超声心动图、普通超声心动图和经颅多普勒对缺血性脑卒中患者进行检测，发现隐源性的缺血性青年脑卒中患者更多的合并有心脏PFO，尤其在年轻的再发卒中患者中PFO的检出率更高。有研究者认为PFO可能是青年隐源性脑卒中的重要危险因素[4]，当然也还存在着争议。本文就PFO与青年隐源性脑卒中的关系、临床上PFO的检测技术及如何减少PFO合并卒中患者再发卒中的防治措施做一综述。

1 PFO的解剖结构和形成

胚胎发育到6、7周左右时，心房间隔先后出现2个隔，先出现的是原发隔，后在原发隔的右侧出现的为继发隔。原发隔与继发隔未能粘连融合留下一小裂隙称卵圆孔[5]，卵圆孔是胎儿血液循环的正常组成部分，随着卵圆窝处原发隔与继发隔的融合，多数人卵圆孔会在出生1年后达到解剖上的闭合，而有些人则终生不闭合。尸体解剖研究发现PFO的比例达到15%-35%，而随着人群年龄的增加，这个比例有所下降[3]。有研究显示，在正常人中使用经食管心脏超声(TEE)检查发现PFO的比例和尸检检出的比例相似，约为24.3%[3]，不同种族的人群中PFO有着相似的发生率。

2 PFO的检测

PFO最初的诊断是通过尸检，目前主要通过超声进行检测。通过周围静脉系统注入混合空气的0.9%NaCl，正常的情况下由于肺循环对微泡的过滤，不会在左侧循环中检测到微泡，当右心房压力因某些慢性疾病(如肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭等)或特殊动作而高于左心房时，同时卵圆孔是开放的情况下可以出现右向左分流(RLS)[6]，此时可以在左侧循环中检测到微泡。因此，PFO的诊断技术是以RLS为基础的。临床常用以下几种常用方法:①经胸超声心动图造影(TTE)目前技术水平虽有提升，但TTE诊断PFO敏感度仍比较低[7]。②经颅多普勒造影(TCD)：通过超声探头在大脑中动脉可以检测到微泡。通过计量微泡信号数量可以进行RLS分级[8]。TCD检测微泡只能提示存在分流，不能确定分流来自心脏或是肺。③经食管超声心动图(TEE)如在左心房出现任何微泡则可以诊断为PFO。TEE、TCD、TTE发泡试验检测PFO的阳性率分别为74%、69%、58%[9]。在静息下如果未检测到分流，可进行Valsalva动作增加检出率 。在多数PFO患者中，TEE检查可以观察到PFO的直接征象，可以测量原发隔与继发隔之间裂隙的大小作为衡量PFO大小的标准。而且TEE可以直接看到肺静脉，所以在区分PFO和肺内分流时比TTE和TCD发泡试验具有更高的准确性，TEE检查被认为是诊断PFO的金标准[10]，但TEE是半侵入性的检查，有可能发生消化道出血、心律失常、气管痉挛等并发症，所以TEE一般作为考虑存在PFO时的确诊检查。

3 PFO和隐源性缺血性脑卒中的相关性

隐源性脑卒中病例大约占脑卒中患者的35%，在年轻患者中比例更高[2]。多数学者认为PFO在缺血性脑卒中的相关主要通过以下两种途径而起作用，①PFO处形成的原位血栓可到达脑血管进而引起脑卒中。②右心或静脉系统的栓子通过潜在通路到达脑血管引起卒中发生。PFO与隐源性卒中之间的联系是经过大量TTE和TEE研究证实的。一项纳入3000例缺血性脑卒中患者病例层面的Meta分析得出，低龄、影像显示皮质梗死同时缺乏传统血管危险因素(如高血压、糖尿病等)与检测出PFO相关[11]，传统风险因素越少，缺血性脑卒中就越有可能由PFO 引起。研究发现，与相同年龄和性别的人相比，合并有PFO的青年患者(<55岁)的卒中风险会增加4倍[12]。而在PFO的老年患者与对照组相比卒中风险增加了2倍。可以看出PFO与缺血性脑卒中的关系在青年患者身上显得更紧密。尽管已经非常确定PFO与隐源性脑卒中有关，但对没有发生脑卒中的PFO患者进行的研究显示其患缺血性脑卒中的风险并没有增加[13]。这些结果表明PFO患者缺血性脑卒中的发生可能有其他机制，但确切的病因机制仍然存有争议。心房颤动和心房扑动是脑卒中的危险因素，多项研究表明患有PFO和隐源性脑卒中的患者复发的风险可能与这些房型心律失常的发生有关[14]；蛋白质组学的研究已经证明了合并脑卒中的PFO患者蛋白表达存在差异，这有可能是发病的补充机制[15]。

4 PFO合并缺血性脑卒中的相关危险因素

4．1结构改变PFO与隐源性缺血性脑卒中之间的关系已经明确，但有研究显示缺血性脑卒中发生率在无症状PFO个体与无PFO患者中并没有差异，这提示可能是多因素共同作用的结果。PFO的大小常被认为与卒中风险有关， PFO按直径分为小(<2 mm)、中(2-4 mm)、大(>4 mm)3个等级，在原因不明的缺血性脑卒中患者中出现中到大的PFO的频率较高，但来自ROPE 数据库的研究结果显示两者之间并没有相关性[16]。其他的解剖学特征，如房间隔瘤、突出的腔静脉瓣等是否是卒中的危险因素尚存在争议。房间隔瘤(ASA)是房间隔处向一侧突出的部分，当突出的部分大于10 mm时或基底直径>15 mm(成人)或膨出度>25%左或右心房横径(小儿)即可诊断为房间隔瘤。在一项关于卒中风险的Meta分析中显示，单独存在PFO时卒中风险比为1.83，房间隔瘤单独存在时卒中风险比为2.53，二者并存时卒中风险比达到4.96[17]。因此，ASA可能会有助于通过PFO来促进反常栓塞的产生，目前尚不清楚在PFO存在情况下ASA如何增加隐源性脑卒中风险。突出的腔静脉瓣是下腔静脉到房间隔卵圆窝处的残余瓣膜，包括Eustachian瓣膜、希阿里网，同样常见于PFO合并脑卒中患者。这两种结构是胚胎发育过程中下腔静脉和冠状窦瓣吸收不完全而残留于右心房内的先天性残留组织结构。虽然PFO和脑卒中与这两种结构的相关性尚不清楚，但是已经证实这些结构可以引导下腔静脉血液流向PFO,是否是卒中的危险因素尚存在争议[18]。

4．2高凝、血栓、血流动力学改变血液高凝状态会促使脉管系统栓子形成，为反常性栓塞提供基础，是PFO患者发生隐源性脑卒中的危险因素。凝血酶原G20210A和莱登第V因子突变与PFO患者发生隐源性脑卒中密切相关[19]。载脂蛋白CШ基因多态性可以增加心血管疾病风险，可能与PFO 患者发生隐源性脑卒中有关[20]。新近的手术、肿瘤、口服避孕药等与血液高凝状态有关，会有潜在的栓子形成风险。深静脉血栓(DVT)会增加PFO反常性栓塞的风险，有报道称DVT在合并PFO的隐源性卒中患者中发生率较高[21]，但确诊的难度较大，需要行磁共振静脉造影才能确诊。某些特殊情况下右心房压力会高于左心房，合并PFO时增加右心房的压力会增加潜在的RLS程度，造成反常性栓塞的可能，当合并有肺栓子、有心室梗死和严重的三尖瓣反流等都会给反常性栓塞创造条件，从而增加了卒中的风险。

5 治疗

5.1药物治疗合并PFO的隐源性脑卒中可能由于反常栓塞或原位心房血栓造成，抗血栓形成的药物可以减少合并PFO卒中患者的再发风险。维生素K抑制剂华法林和抗血小板聚集的阿司匹林是目前最常用的2类药。理论上抗凝治疗有效，但与抗血小板治疗相比，抗凝治疗缺乏相关的研究数据。有Meta分析研究则得出相互矛盾的两个结果，一项显示抗血小板治疗有优势[21]，另一项则支持抗凝治疗[22]。目前新型抗凝剂的疗效尚缺乏足够的临床数据。华法林和阿司匹林治疗的治疗效果，目前数据显示不能确定其中哪种有明显优势。总体看因为抗血小板药物出血风险相对华法林要低，可能适用于大多数隐源性脑卒中合并PFO患者。

5.2手术治疗PFO的手术治疗目前基本是经皮封堵术，开胸手术已经很少使用，随着技术的逐渐完善，其成功率达到了90%，卒中再发率和并发症的发生率都有所下降。先前关于介入封堵治疗的效果研究，由于各种原因，试验中并没有观察到进行卵圆孔封堵术能够给患者带来获益。基于此2016年美国神经学会(AAN)做出了推荐：手术是否能够降低卒中的风险尚不确定；医生不能常规为隐源性卒中患者进行卵圆孔未闭封堵手术(Level R)。但是近期有两个研究证实PFO封堵术与药物治疗比较具有明显优势。Gore REDUCE研究，结果发现，单纯抗血小板治疗2年患者缺血事件发生率为5.4%，而进行卵圆孔封堵+抗血小板治疗患者2年缺血事件发生率仅为1.4%，证实了卵圆孔封堵治疗取得了压倒性优势[23]。ACC2018最新发布的DEFENSE-PFO[24]研究结果显示，高危卵圆孔未闭(PFO)的患者在发生隐源性脑卒中后，接受封堵治疗联合药物治疗比单纯药物治疗2年时间内有更好的临床结局。高危PFO包括：合并房间隔瘤(突入任何一侧心房≥15毫米)，或者房间隔摆动幅度大(≥10毫米)，或PFO尺寸(心房原发孔与继发孔间最大距离)≥2毫米[24]。这两个大型研究有力的证实介入封堵治疗联合抗血小板治疗获益更多。

6 总结

首先，隐源性卒中相当常见，在青年患者更加常见。其次，隐源性卒中中卵圆孔未闭很常见，已确定PFO会增加隐源性卒中风险，应加强进行卵圆孔未闭的筛查。再次，如果发现了卵圆孔未闭合并隐源性卒中的患者，口服阿司匹林可以降低卒中再发的风险，系统的抗凝治疗应用于那些合并有DVT或高凝状态的患者。最后依据最新证据，如果怀疑卒中和卵圆孔高度相关尤其是高危的卵圆孔未闭应该对这部分患者进行经皮卵圆孔封堵术治疗。对于抗血小板还是抗凝或者介入治疗如何更加合理的选择可能需要更多的临床证据。