维生素D与帕金森病关系的研究进展

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维生素D缺乏与帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的关系在2008年Evatt等[1]进行回顾性横断面研究发现，PD病人相对于老年性痴呆(AD)病人和健康对照者，血清维生素D缺乏的发生率更高。Ding等[2]研究也显示，17.6%(68/3 881)的PD病人血清总25(OH)D水平不足，而对照组中仅有9.3%(26/283)的受试者存在血清总25(OH)D水平不足。Lü等[3]估计维生素D状态与PD关系的Mate分析中包括1 008例病人和4 536名对照者，结果显示PD病人25 -羟维生素D的平均水平低于健康对照组。Sleeman等[4]英国横断面研究显示，新诊断的PD(145例)和年龄匹配对照组(94例)中的25(OH)D比较，基线时及18个月时25(OH)D浓度明显低于对照组。PD病人普遍存在维生素D缺乏。相关报道指出，维生素D缺乏与PD病人冻结步态、姿势不稳和异常姿势的临床症状有显著相关性[5]。

1 维生素D缺乏与PD骨代谢的关系

早期研究已关注到亚洲老年PD病人维生素D缺乏与骨骼健康的关系[6 -7]。Vand等[8]关于PD与骨质疏松Medline搜索中，指出PD病人由于跌倒和骨量减少而具有发生骨质疏松性骨折的高风险。PD病人的骨密度(BMD)低于年龄匹配的对照者。PD病人的骨量丢失是多因素的，由于运动减少，肌肉力量下降和体重低、高同型半胱氨酸、维生素B12和叶酸缺乏、左旋多巴的使用等引起。维生素D缺乏也是重要的，不仅因为它减少了骨密度，而且因为黑质细胞功能依赖于维生素D。一些研究表明，用双膦酸盐，维生素D和钙治疗可增加PD病人的BMD和减少骨折[9]。Ozturk 等[10]研究包括115例PD病人(男47例，女68例，年龄55岁～85岁)和117名年龄和性别匹配的对照者(男47名，女70名)，结果表明两组研究对象的平均腰椎、股骨颈和总股骨骨密度水平、骨密度T值和维生素D水平显著降低。与女性对照组相比，仅发现女性PD病人的骨质疏松症的发生率更高。所有PD病人的骨密度和维生素D水平均低于对照组。Tassorelli 等[11]的研究中包括42例患有特发性PD(轻至中度)伴或不伴有摔倒的受试者及21名年龄和性别匹配的健康对照者。结果表明，PD病人的骨质疏松程度更高，男性更明显(-2.28±0.92，P=0.000 6)。独立性水平与骨密度或维生素D水平呈正相关，具有创伤后骨折的跌倒者表现出较高程度的运动障碍。临床医生应注意到PD病人的骨质疏松症风险，并应采取适当的预防措施，以降低未来发生骨质疏松性骨折的风险。

2 维生素D受体(VDR)基因多态性与PD发病的关系

VDR基因定位于12q12区[12]，属于类固醇激素/甲状腺受体超家族成员，由427个氨基酸组成，与维生素D活性形式25(OH)2D结合后，可与靶基因的启动子区域或调控区域上的特定DNA序列结合，调控靶基因的转录表达。VDR广泛分布于人类机体中，包括肌肉、脊髓、大脑，维生素D通过与VDR结合发挥作用，因此维生素D可能对于中枢神经系统具有重要作用[13]。VDR存在于细胞核，la -羟化酶存在于细胞质，VDR及la -羟化酶在黑质内有较高的水平。最近研究确定在人类黑质中所有酪氨酸羟化酶阳性(多巴胺能)细胞都表达VDR，提出PD发生发展可能与持续性维生素D缺乏加重黑质纹状体多巴胺能神经元慢性损害有关[14]。VDR被认为是PD疾病的一个候选基因[15 -16]。目前对VDR基因多态性的研究主要集中在5个受体基因FokI、TaqI、BsmI、ApaI、Tru9I。目前关于VDR单核苷酸多态性 (SNPs)rs731236(TaqI)、rs7975232(ApaI)、rs1544410(BsmI) 和rs2228570(FokI) 和PD之间的关系是不一致的。Suzuki等[17]发现PD病人补充维生素D(1 200 IU/d)1年后，疾病的严重性无明显变化，而且发现这与VDR基因多态性相关，那些带有FokI的TT、TC基因型的病人对补充维生素D更为敏感，而这是因为在原发性PD病人中，VDR FokI的C等位基因相对于T等位基因具有更强的转录效应，这提示Fokl的C等位基因与PD具有相关性。Niu等[18]一项Meta分析结论指出ApaI、BsmI、TaqI基因多态性和PD易感性之间无显著相关性，同时观察FokI(C / T)与PD风险之间存在显著关联。Tanaka等[19]一项日本的流行病学研究包括229例PD病人与357例对照组。调整性别、年龄、居住区域和吸烟因素后发现VDR rs2228570(FokI)位点的单核苷酸多态性可能与日本的散发PD有关。其他VDR rs731236、rs7975232或rs1544410位点单核苷酸多态性与PD的发病率无重要关系，在任何遗传模型中都存在散发性PD风险。Kang 等[20]关于VDR基因与PD关系研究中结论指出PD和VDR多态性(包括BsmI、FokI、ApaI和TaqI)之间均无相关性。

3 维生素D缺乏与帕金森病发病风险因果关系

与健康对照组相比，PD病人具有较低的循环25 -羟基维生素D浓度，然而，这种关联的因果关系是不确定的。Lü等[3]估计维生素D状态与PD之间的关联研究中结论表明维生素D不足[25(OH)D水平<75 nmol/L]的病人发生PD的风险增加(OR=1.5，95%CI1.1～2.0)，维生素D缺乏[25(OH)D水平<50 nmol/L]病人的PD风险增加2倍(OR=2.2，95%CI为1.5～3.4)，低维生素D水平与PD风险增加有关。Larsson等[21]关于维生素D缺乏与PD发病风险的孟德尔随机研究中，使用了4个影响25羟基维生素D浓度(rs2282679 in GC， rs12785878 near DHCR7， rs10741657 near CYP2R1， and rs6013897 near CYP24A1)单核苷酸多态性基因，从国际帕金森氏病基因组联盟(包括5 333例PD病例和12 019例对照组)获得PD病人4个单核苷酸多态性的汇总分析，该研究结果指出没有明确的证据表明25羟维生素D浓度降低与PD发病风险存在因果关系。 Fullard等[22]关于帕金森相关危险综合征与维生素D的研究中，在帕金森相关风险综合征(这是一组无症状病人，其中一些人发生帕金森病风险较高)的研究对象中测定血浆维生素D水平，维生素D水平在高风险的PD(嗅觉减退和多巴胺转运体扫描缺陷)与剩余对照组进行比较，对比维生素D与多巴胺能系统完整性的关系，结果表明，维生素D水平各组比较，差异无统计学意义，维生素D水平与壳核多巴胺转运蛋白摄取无关，从无症状帕金森相关风险综合征队列中获得的数据不支持慢性维生素D缺乏威胁多巴胺能系统完整性的假设。Shrestha等[23]研究中采用在社区中具有动脉粥样硬化的12 762例病人作为研究对象，于1990年—1992年抽取被研究者血清维生素D水平，2008年12月31日共发现67例诊断的PD病人，随访时间中位数为17年。调整年龄、性别和种族的差异，与血清25羟维生素D水平低于20 ng/mL病人患PD的风险相比，血清25羟维生素D水平在(20～30)ng/mL病人其PD发生的风险比为1.05(95%CI0.58～1.90)，血清25羟维生素D水平≥30 ng/mL的病人其PD发生的风险比为1.14(95%CI0.59～2.23)，差异无统计学意义，该前瞻性研究未发现血清25羟基维生素D浓度和PD的风险之间有任何关系。

4 维生素D对PD的可能保护作用

Suzuki等[17]评估补充维生素D对PD疾病进展的影响，在一项双盲安慰剂对照试验中，104例PD病人在12个月内每日接受1 200 IU维生素D治疗，58例接受安慰剂治疗，主要结果是改良H&Y量表和统一帕金森病评定量表(UPDRS)恶化的百分比，发现维生素D补充组H -Y分级和UPDRS第二部分的恶化显著减少。Kravietz 等[24]在一项研究中利用紫外线B代替维生素D水平，研究紫外线B和PD发病率之间的关系，该项研究表明合理的紫外线B暴露与较年轻人的PD风险降低有关。 Wang等[25]研究包括201例新诊断的PD病人及199例无神经系统退行性疾病对照组，收集双方的血清25(OH)D与阳光照射水平，通过问卷调查的方式，结果表明血清25(OH)D与阳光照射之间存在显著正相关，但血清25(OH)D与日常维生素D摄入量不相关。结论表明血清25(OH)D和阳光照射水平较低与患PD的风险增加密切相关。Shen等[26]的Meta分析研究综合数据显示，缺乏维生素D水平的受试者与对照组相比，其PD风险增加，补充维生素D与显著降低PD风险相关，户外工作也与降低PD风险相关。Rimmelzwaan等[27]关于维生素D与PD关系中指出维生素D保护作用的可能机制，维生素D通过1，25羟维生素D，与维生素D受体(VDR)结合发挥作用，VDR和酶1a -羟化酶在神经元和神经胶质细胞中表达[28]。有证据表明维生素D对大脑功能具有神经保护作用。1，25 -(OH)2D抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的合成，其诱导一氧化氮，一种可损伤细胞的自由基[29]。其次，1，25 -(OH)2D刺激γ -谷氨酰转肽酶活性，酶γ -谷氨酰转肽酶在谷胱甘肽的合成中是重要的谷胱甘肽是一种抗氧化剂，可以中和自由基，从而保护细胞不受损害[30]。另外，维生素D可能充当神经营养因子。Musiol等[31 -32]研究表明维生素D刺激脑细胞产生几种生长因子，如神经生长因子(NGF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和神经营养因子3(NT3)。维生素D刺激神经细胞的保护和生长。2017年NICE关于成年人PD的诊断和治疗中指出，来自一项随机对照试验的中等质量证据显示，与接受常规治疗的病人相比，接受维生素D补充治疗的人群中，112例受试者发现UPDRS评分和Hoehn -Yahr分级显著改善。但UPDRS运动，精神、行为和情绪评分或PDQ -39评分之间无统计学意义。该文献建议PD病人口服维生素D补充治疗。所以口服维生素D补充治疗可能会减缓神经退行性疾病的进展。

5 小结与展望

维生素D 缺乏和不足在PD 病人中普遍存在，目前关于维生素D在PD中的作用研究大多数处于初期研究阶段。循环血清维生素D浓度、维生素D受体与PD发病的因果关系不明确，有待进一步的研究发现。关于补充维生素D是否可以减缓疾病的进展及作用机制尚不明确，以及维生素D缺乏到何种程度开始治疗，维生素D补充剂量应该如何掌握等问题均需大量的基础及临床研究证实。