幽门螺杆菌感染与心脑血管系统疾病相关性研究进展

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1983年澳大利亚两位学者沃伦和马歇尔发现了幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)与慢性活动性胃炎和消化性溃疡有关，自此后Hp相关问题成了消化界的热点。至今我国已经发布了5次Hp菌相关问题的共识[1]，随着研究进一步深入及扩展，诸多学者注意到Hp感染涉及多系统多学科。本研究总结近年来国内外学者的部分研究成果，对Hp感染可能引起的心脑血管疾病进行综述。

1 Hp与心血管疾病

1.1 冠状动脉粥样硬化性心脏病 1994年，Mendal等[2]首次提出Hp感染可能是冠心病的危险因素的假设，国内外学者研究发现冠心病病人的Hp感染率明显升高[3 -6]。1项基于26个病例对照研究的Meta分析[7]观察到，在急性心肌梗死病人中，Hp的感染率为对照组的2.1倍。Hp引起的冠心病的可能机制是Hp 持续感染导致的炎性因子激活和释放，引起平滑肌增生及局部炎症反应导致内皮损伤及功能紊乱，同时可使脂质代谢紊乱促进动脉粥样斑块形成，细菌内毒素直接作用于血管壁C -反应蛋白，纤维蛋白原水平升高，同时伴氧自由基产生增加、血小板激活和聚集增加，另外菌体可能与人内皮细胞发生交叉免疫，形成原位免疫复合物损伤血管壁[8 -9]。

1.2 高血压 Migneco等[10]发现高血压病人的Hp感染率明显升高。国内学者陶建军[11]通过分析医院体检者中Hp感染率，发现高血压病人Hp阳性率为69%，与健康病人的50.7%比较差异有统计学意义。Hp引发高血压的机制可能是强毒性的Hp都含细胞空泡毒素(VacA)，能引起局部及全身性的严重反应，导致上皮细胞严重损伤[12 -14]。VacA毒素主要的免疫蛋白是有细胞毒素相关蛋白(CagA)，Hp+CagA+也可能通过上调病人体内炎症及氧化水平来影响病人血管内皮功能及动脉弹性；Hp还可干扰病人的脂代谢，导致血脂异常，引发原发性高血压。

1.3 心房颤动 心房颤动是临床最常见的心律失常之一，目前对其发生机制尚不清楚。Andrew等[15]指出慢性Hp感染可以参与心房颤动的炎症反应并在心房颤动的发生发展中发挥重要作用。可能的机制是炎症反应可导致心房颤动的发生和维持，而Hp的感染可导致慢性炎症反应。病人感染Hp后，体内产生H+-K+-ATP酶的自身抗体，该抗体能与Na+-K+-ATP酶结合，使心房细胞泵受到损伤，离子内环境失衡，导致延迟后除极触发心房颤动[16]。另一方面Hp的CagA毒素作用，导致心房肌细胞损伤，将会是永久性心房颤动和持续性心房颤动的基础[17]。不过有学者分析心房颤动病人Hp感染与胱氨酸蛋白抑制剂C、血脂关系时发现心房颤动病人Hp IgG阳性表达率和对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。说明Hp感染与心房颤动本身的发生可能没有相关性，但Hp感染阳性心房颤动病人的血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白 -胆固醇(LDL -C)水平均明显高于Hp感染阴性病人(均P<0.05)，而HDL -C表达水平明显低于Hp感染阴性病人(P<0.05)，提示Hp感染可能通过影响血脂正常代谢而与心房颤动的发展有相关性[18]。

心血管系统疾病受多种因素影响。关于Hp与心血管疾病的关系，国内外学者做了大量的流行病学调查研究。大部分结论支持Hp感染对心血管系统疾病有一定促发作用，甚至有学者将其作为心血管系统疾病的独立危险因素[19]，但仍需要进行大样本随机对照研究及前瞻性研究进一步验证。

2 Hp与神经系统疾病

2.1 缺血性脑卒中 Masoud等[20]研究结果表明缺血性脑卒中病人Hp既往感染的检出率为72.5%，国内学者研究显示缺血性脑卒中病人Hp检出率为60%～80%[21]。对于HP感染引起缺血性脑卒中的机制丛博等[22]总结主要有几点：①Hp感染所致的消化道疾病，影响维生素B1、B12和叶酸的吸收，导致脂代谢异常和高同型半胱氨酸血症；②Hp与血管内皮细胞之间的抗原抗体交叉反应，使得血管内皮受到损伤；③慢性的长期的Hp感染会直接导致血液黏稠度和凝血功能紊乱。

2.2 偏头痛 偏头痛的发病机制十分复杂，可能与遗传、神经递质及炎症反应相关。李亚新等[23]发现偏头痛病人的Hp阳性率明显高于健康对照组，与国外Gasbarrini等[24]的研究结果一致。故而推论Hp可能与偏头痛有一定关系，可能机制为：①Hp的毒素引起血管内皮细胞炎性反应，激发血管痉挛；②Hp感染使机体免疫系统肿瘤坏死因子和白细胞介素水平升高，导致血液中纤维蛋白原、中性粒细胞及C -反应蛋白等明显增加，损伤或加剧损伤血管内皮引起神经源性炎性反应而导致继发性血管病变[25]。

2.3 帕金森病(PD) 帕金森病是一种常见的中老年进行性神经系统变性疾病， 国外有研究显示相对于普通人群，PD病人Hp感染率为37%～59%[26]。Bjarnason 等[27]对Hp的根治和PD病人恢复效果进行研究，结果表明Hp清除后，能显著改善病人行走功能及手部活动功能。国内学者蔡春生等[28]也证实了这一观点。PD的发病机制与氧化应激、免疫反应及线粒体功能损伤有关，根据氧化应激与线粒体功能关系，推测Hp感染可能通过增强氧化应激反应而引起特定组织线粒体功能损伤[29]。刘人恺等[30]验证了Hp的分泌物在一定程度上能对多巴胺细胞产生损伤。Hp感染可引起胃肠道肌细胞电活动障碍，引起胃蠕动减慢及胃排空障碍，左旋多巴吸收减少[31]。

2.4 阿尔茨海默病(AD) AD是一种与β -淀粉样蛋白(Aβ)及微管Tau蛋白沉积物相关的疾病。也有学者指出AD发病机制与神经元纤维缠结形成有关，有学者报道AD病人的Hp感染率升高[32]。Zavos等[33]的研究支持Hp感染与AD有关，并认为可能是通过炎症反应、 氧化应激等机制破坏血脑屏障，促进Aβ蛋白纤维形成。Bu 等[34]的研究证实Hp感染可导致血清Aβ(Aβ40、Aβ42、总Aβ)及炎症细胞因子[如肿瘤坏死因子α(TNF -α)、白介素1β(IL - 1β)、白介素6(IL - 6)]水平升高。另有研究证明载脂蛋白E(ApoE)基因型是AD发生的危险因素[35]，AD病人中Hp感染者ApoE聚集高于Hp阴性病人。因此Hp感染可能通过多个途径促进脑内Aβ沉积、神经元纤维缠结形成，影响神经突触功能而导致AD。

Hp感染与缺血性脑卒中、偏头痛、帕金森病、AD等神经系统疾病的病理生理机制密切相关，而与癫痫、多发性硬化等疾病的相关性尚无定论[36]。国内外的针对性研究也逐年增多，但缺乏大规模的有对照的前瞻性研究和有说服力的机制研究。

心脑血管系统疾病是常见病、多发病，在我国有庞大的患病群体。同时我国也是Hp高感染率的国家，明确Hp与心脑血管系统疾病的关系，有助于缓解公共健康负担，也可以为心脑血管系统相关疾病的治疗和预防提供新思路和新途径。