右美托咪定复合舒芬太尼对癌症自控镇痛有效性及安全性的Meta分析

韦云婷，吕金英，邵军进，吴凯华

（东阳市人民医院，浙江 东阳 322100）

癌症发病率逐年升高，无论是晚期癌性疼痛还是各类癌症根治术后疼痛均会影响患者生活质量。舒芬太尼因其强大的镇痛作用，广泛用于临床镇痛，但也存在着诸多不良反应。近年来，右美托咪定复合舒芬太尼用于癌症患者自控镇痛的相关报道较多，大部分文献报道认为两者复合能增强镇痛效果，并降低不良反应的发生率。但同时对两药合用的镇痛效果及不良反应发生率的研究也存在一些不同结论。本文通过检索至2017年9月已发表的右美托咪定复合舒芬太尼应用于癌症患者自控镇痛相关的研究资料，并采用Meta分析方法对其进行系统分析，以评估右美托咪定复合舒芬太尼应用于癌症患者自控镇痛的临床疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1研究对象 右美托咪定复合舒芬太尼应用于癌症患者镇痛相关的随机对照试验（RCT）。纳入标准：（1）干预措施。对照组给予舒芬太尼，治疗组给予右美托咪定复合舒芬太尼；（2）结局指标：镇痛期间的疼痛视觉模拟评分（VAS评分）、Ramsay评分、不良反应、心肺相关指标。排除标准：（1）综述、动物实验、个案及经验报道；（2）单纯描述性研究，无对照的临床试验；（3）重复发表的文献或数据不详的文献；（4）采用其他诊断标准及疗效评价指标。

1.2检索方法 计算机检索中国知网数据库（CNKI）、万方数据库、重庆维普全文数据库（VIP）、Cochrane library及PubMed自建库以来至2017年9月公开发表的与右美托咪定复合舒芬太尼应用于癌症患者镇痛相关的RCT，并辅以手工检索相关资料及论文参考文献。中文检索词：右美/右旋美（托咪定）；舒芬太尼；癌症/肿瘤；英文检索词：dexmedetomidine;sufentanil;cancer/tumor。检索策略制订：为保证资料查全，在中文数据库中本研究采用在全文（全部字段）中检出含有上述检索词的所有文献资料，然后再进行筛选。追踪检索相关综述、纳入文献的参考文献，尽可能降低漏检率。

1.3资料提取及质量评价 由两名评价员独立按照事先设计的表格提取符合纳入标准的文献资料，采用Jadad量表对纳入文献逐个进行质量评价，1-3分视为低质量，4-7分视为高质量，当意见不一致时通过讨论协商或向相关专家咨询解决。评价条目包括：（1）正确的随机方法；（2）采用了分配隐藏；（3）采用盲法；（4）对退出或失访进行说明。

1.4统计学处理 采用Stata 14统计软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）、数值变量采用均数差值（MD）为效应量进行分析，并计算其95%可信区间（CI）。异质性检验采用χ2检验和 I2检验。若P＞0.1，I2＜50%，则认为各研究间统计学异质性较小，选用固定效应模型进行Meta分析；反之则选用随机效应模型进行，Meta分析的检验水准为α=0.05。采用漏斗图及Begg′s Test检验是否存在发表偏倚，如P<0.05，代表所纳入的文献存在发表偏倚。

2 结果

初检获得文献2281篇，其中中文文献2052篇、英文文献229篇，按照标准排除不合格文献2264篇，按照纳入标准和结局指标经进一步阅读全文后最终纳入17篇研究资料，均为中文文献。所有纳入文献的一般特征详见表1。其中16篇文献提及“随机分组”，有7篇说明了随机序列的产生方法，1篇文献未提及分组方法；3篇提及使用盲法，剩余文献则未提及；所有文献均未提及失访、退出的病例，研究数据显示纳入文献均未见样本缺失，故认为不存在失访或退出现象；研究地点均在中国。17篇文献中Jadad评分1分1篇，2分8篇，3分6篇，5分2篇（表2）。14篇文献采用了VAS评分作为结局指标，6篇采用了Ramsay评分作为结局指标，15篇采用了不良反应作为结局指标，8篇采用了心肺指标为结局指标，详见表1。

表1 纳入文献的一般特征

2.1疼痛视觉模拟评分 纳入13个研究资料[3-8，10-14，16-17]，共 967 例。 异质性检验结果显示各研究资料具有统计学异质性（P＜0.01， I2＞50%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，右美托咪定复合舒芬太尼组VAS评分明显低于舒芬太尼对照组 [WMD=-1.05，95%CI （-1.33，-0.77），P=0.000]。按时间进行亚组分析，结果显示右美托咪定复合舒芬太尼组给药后1小时（z=1.78，P=0.075）、48小时（z=1.63，P=0.103）VAS评分与舒芬太尼对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；给药后2小时（z=2.23， P=0.026）、4 小时（z=2.06， P=0.039）、6小时（z=4.98， P=0.000）、8 小时（z=2.35， P=0.019）、12 小时 （z=4.01， P=0.000）、24 小时 （z=3.54， P=0.000）右美托咪定复合舒芬太尼组VAS评分低于舒芬太尼对照组（P＜0.05），提示在给药后2～24小时右美托咪定复合舒芬太尼的镇痛效果优于舒芬太尼（图 1）。

表2 纳入文献的质量评价

图1 两组VAS评分比较的森林图

2.2Ramsay 评分 纳入 7 个研究资料[3-6，9，11，14]，共 320例，异质性检验结果显示各研究资料具有统计学异质性（P＜0.01， I2＞50%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，右美托咪定复合舒芬太尼组Ramsay评分明显高于舒芬太尼对照组 [WMD=0.59， 95%CI（0.35，0.82），P=0.000]。 按时间进行亚组分析， 结果显示 1、2、4、8、12 小时右美托咪定复合舒芬太尼组Ramsay评分与舒芬太尼对照组比较差异无统计学意义 （P＞0.05）；给药后24小时（z=3.52，P=0.000）、48 小时（z=2.01， P=0.045）右美托咪定复合舒芬太尼组Ramsay评分明显高于舒芬太尼对照组（P＜0.05），提示在给药后 24、48 小时右美托咪定复合舒芬太尼的镇静效果优于舒芬太尼（图 2）。

图2 两组各时间点Ramsay评分比较的森林图

2.3平均动脉压 纳入 5 个研究资料[4，6，8，10，16]，共457例，异质性检验结果显示各研究资料具有统计学异质性（P＜0.01，I2＞50%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，右美托咪定复合舒芬太尼组平均动脉压明显低于舒芬太尼对照组[WMD=-7.70， 95%CI（-10.05，-5.35） ，P=0.000]。按时间进行亚组分析，结果显示给药后4小时 （z=1.09，P=0.274）、8 小时（z=0.78，P=0.437）、12 小时（z=1.16，P=0.248）右美托咪定复合舒芬太尼组平均动脉压与舒芬太尼对照组比较差异无统计学意义；给药后24 小时 （z=2.07，P=0.038）、48 小时 （z=2.72，P=0.006）右美托咪定复合舒芬太尼组平均动脉压低于舒芬太尼对照组（P＜0.05）（图 3）。

图3 两组MAP比较的森林图

2.4心率 纳入 6 个研究资料[3，8，10，14，16，17]， 共 527例，异质性检验结果显示各研究资料具有统计学异质性（p＜0.01，I2＞50%），故采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示右美托咪定复合舒芬太尼组心率明显低于舒芬太尼对照组 [WMD=-15.89，95%CI（-19.05，-12.73），P=0.000]。 按时间进行亚组分析，结果显示给药后6小时 （z=13.21，P=0.000）、12小时（z=2.60，P=0.009）、24 小时（z=4.46，P=0.000）、48 小时（z=16.33，P=0.000）右美托咪定复合舒芬太尼组心率明显低于舒芬太尼对照组（图4）。

图4 两组HR比较的森林图

2.5呼吸频率 纳入 5 个研究资料[8，10，13，16，17]，共 529例，异质性检验结果显示各研究资料未见统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示右美托咪定复合舒芬太尼组呼吸频率明显低于舒芬太尼对照组[WMD=-0.90，95%CI （-1.44，-0.37），P=0.001]。 按时间进行亚组分析，结果显示给药后 24小时（z=3.25，P=0.001）右美托咪定复合舒芬太尼组呼吸频率明显低于舒芬太尼对照组（图5）。

2.6不良反应发生率的比较 纳入13个研究资料[1-5，7-8，10-12，14-16]，共 1149 例，异质性检验结果显示各研究资料未见统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，右美托咪定复合舒芬太尼组恶心呕吐 [RR=0.32，95%CI（0.23，0.45），P=0.000]、 寒 战 [RR=0.08， 95%CI（0.02，0.43），P=0.003] 发生率明显低于舒芬太尼对照组； 心动过缓 [RR=2.67，95%CI （1.11，6.42），P=0.029]发生率明显高于舒芬太尼对照组；嗜睡[RR=0.57，95%CI（0.18，1.76），P=0.325]的发生率未见明显影响（图 6）。

图5 两组呼吸频率比较的森林图

图6 两组不良反应比较的森林图

2.7发表偏倚评价 对结局指标为VAS评分和不良反应（恶心呕吐）的研究资料制作漏斗图并进行Begg′s Test检验。漏斗图图形显示基本对称，且P值分别为0.200、0.304，提示存在发表偏倚的可能性较小（图 7-8）。

图7 VAS评分漏斗图

图8 不良反应漏斗图

3 讨论

本研究VAS评分结果提示在给药后2～24小时右美托咪定复合舒芬太尼的镇痛效果明显优于舒芬太尼，而在给药后48小时则无统计学差异。Ramsay评分结果提示在给药后12小时内右美托咪定复合舒芬太尼的镇静效果与舒芬太尼比较无统计学差异；而给药后24、48小时右美托咪定复合舒芬太尼的镇静效果则优于舒芬太尼。心肺相关指标结果提示相较于舒芬太尼，右美托咪定复合舒芬太尼给药后平均动脉压、心率和呼吸频率明显下降。不良反应结果提示相较于舒芬太尼，右美托咪定复合舒芬太尼虽然能够降低恶心呕吐和寒战的发生率，但是其心动过缓发生率明显升高，而嗜睡的发生率未见明显改变。

综上所述，右美托咪定复合舒芬太尼的镇痛镇静效果优于单用舒芬太尼，且能减少舒芬太尼引起的恶心呕吐，但是随着右美托咪定剂量的增加也可能会出现如心动过缓、低血压等不良反应，提示需在患者自控镇痛的过程中关注是否有心血管不良反应的发生。对纳入文献绘制漏斗图并进行Begg′s Test检验，结果提示存在发表偏倚的可能性较小。但是本研究纳入的研究资料间存在较明显的异质性，质量较低、数量有限，同时只有中文资料，可能存在语言偏倚。因此，为更好地证明右美托咪定复合舒芬太尼的有效性和安全性，尚需要大样本、多中心、高质量的随机对照试验来进一步验证其临床疗效。

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