无溶剂研磨法合成酰基二茂铁2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff碱

刘玉婷，王忠宇，尹静怡，尹大伟

(陕西科技大学轻化工助剂化学与技术教育部重点实验室，陕西 西安710021)

1,3,4-噻二唑类化合物是一种含有N、C、S杂原子的重要杂环化合物，与芳香环比较类似，具有芳香性和共轭效应。其取代芳基可以作为活性基团与多种化合物发生化学反应，因此取代基为活性基团的噻二唑类化合物常被作为有机合成活性中间体。在医药方面具有抗癌、抗HIV、抗病毒和抗真菌，在农药方面具有杀虫、抗菌、除草、植物生长调节等作用。为了获得高生物活性的化合物且基于活性拼合原理，研究开发新型结构酰基二茂铁噻二唑化合物已经成为该类化合物的研究热点[1-3]。

固相法反应具有收率高、选择性强、操作简捷和成本低廉的优点，尤其有利于对环境的保护。在无溶剂条件下，催化剂效率高，可以有效避免缩合、重排、聚合等副反应的发生。固相研磨法比传统有机合成方法具有反应时间短、反应条件温和、设备要求低、操作及后处理简单、无需溶剂、收率高等优点，是一种绿色,经济，环保，高效的有机合成实验方法[4-7]。

本课题组曾采用液相合成法合成酰基二茂铁缩2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff碱[8-9]。虽然液相合成法成功的合成了该产物，但其反应温度较高，反应时间长，后处理过程复杂，因此合成工艺还有待改善。本工作采用固相研磨法制备酰基二茂铁2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff碱。该法操作简单、无需溶剂，催化剂可重复使用，绿色环保、高效、收率高[10-12]。合成路线见图1。

图1 Schiff碱的合成路线

1 实验部分

1.1 主要试剂及仪器

二茂铁，AR，湖南湘中精细化学品厂；醋酸酐、碳酸氢钠、氢氧化钠、浓盐酸、甲酸、冰醋酸、丙酸、正丁酸、异烟酸、乙酸乙酯，AR，西安化学试剂厂；磷酸，AR，上海同方精细化工有限公司；石油醚、氨基硫脲，AR，开封化学试剂总厂；二硫化碳，AR，成都科龙化工试剂厂；无水碳酸钠，AR，河南焦作市化工三厂；二氧六环，AR，天津市百世化工有限公司；三氯氧磷，AR，天津市福晨化学试剂厂；苯甲酸，AR，西安大龙化工有限公司；中性氧化铝，CP，西安国科化工有限公司。

ZF-6型三用紫外线分析仪，上海嘉鹏科技有限公司；X-4型显微熔点仪(温度计未矫正)，北京泰克仪器有限公司； VECTOR-22型红外光谱仪(固体KBr压片)、DRX400型核磁共振波谱仪(TMS为内标)，德国BRUKER公司。

1.2 固相研磨法合成酰基二茂铁2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff碱

在干燥的研钵中，将1 mmol酰基二茂铁和1.2 mmol对甲苯磺酸室温下均匀混合。然后，将1 mmol 2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑加入到混合物中，充分研磨。TLC监测反应至完全。向研钵中加入少量无水乙醇，抽滤，除去催化剂对甲苯磺酸，滤液减压浓缩至干，即得粗品。粗品用无水乙醇进行重结晶，即得产物1a～1m。

二茂铁甲醛-2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1b)：收率88.5%；m.p.147～149 ℃(文献值[8]147～148 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1：3 086,2 960,2 933,1 618,1 455,1 378,1 377,1 196,1 196,1 074；1H NMR(CDCl3,300 M,TMS内标),δ: 2.58 (3H,—CH3,s),4.19 (5H,Fc—H,t),4.31 (2H,Fc—H,m),4.25 (2H,Fc—H,m),9.407 (1H,—CHN—,s)。

二茂铁甲醛-2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1c)。 收率88.1%；m.p.150～151 ℃(文献值[8]151～153 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1：3 088,2 927,2 870,1 670,1 639,1 527,1 498,1 241,1 146,1 027；1H NMR(CDCl3,300 M,TMS内标),δ: 2.01 (3H,—CH3,s),2.59 (2H,—CH2—,m),4.19 (5H,Fc—H,t),4.27 (2H,Fc—H,m),4.30 (2H,Fc—H,m),9.207 (1H,—CHN—,s)。

二茂铁甲醛-2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1d)。 收率88.7%；m.p.167～168 ℃(文献值[8]167～169 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1:3 089,2 920,2 773,1 599,1 534,1 497,1 363,1 363,1 330,1 282,1 057,1 024；1H NMR (CDCl3,300 M,TMS内标),δ: 4.10 (5H,Fc—H,t),4.15 (2H,Fc—H,m),4.07 (2H,Fc—H,m),7.42,7.76,7.96 (5H,Ph—H,m),8.907 (1H,—CHN—,s)。

二茂铁甲醛-2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1e)。 收率87.3%； m.p.141～143 ℃(文献值[8]140～142 ℃)； IR (KBr),σ/cm-1:3 086,1 642,1 505,1 454,1 370,1 323,1 245,1 131,1 102,1 037,1 001；1H NMR(CDCl3,300 M,TMS内标),δ: 4.13 (5H,Fc—H,t),4.97 (2H,Fc—H,m),5.23 (2H,Fc—H,m),7.02 (1H,N—H,s),9.00 (1H,—CHN—,s)。

二茂铁甲醛2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1f)。 收率87.1%；m.p.121～122 ℃(文献值[8]121～122 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1:3 089,2 919,1 610,1 533,1 496,1 363,1 282,1 057,1 023；1H NMR (CDCl3,300 M,TMS内标),δ: 4.05 (5H,Fc—H,t),4.85 (2H,Fc—H,m),5.00 (2H,Fc—H,m),7.72,8.02,(4H,pyridy-H,m),8.80 (1H,—CHN—,s)。

乙酰基二茂铁2-氨基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1g)。收率88.9%； m.p.145～146 ℃(文献值[9]146～148 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1:3 089,2 923,1 604,1 504,1 423,1 375,1 113,1 024；1H NMR(CDCl3,300 M,TMS内标),δ): 2.03 (3H,—CH3,s),4.23 (5H,Fc—H,t),4.47 (2H,Fc—H,m),4.79 (2H,Fc—H,m),8.60 (1H,—H,s)。

乙酰基二茂铁2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1h)。 收率88.8%；m.p.151～153 ℃(文献值[9]152～154 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1)：3 088,2 925,1 605,1 527,1 427,1 377,1 104,1 001；1H NMR (CDCl3,300 M,TMS内标),δ: 2.05 (3H,—CH3,s),2.51 (3H,—CH3,s),4.26 (5H,Fc—H,t),4.53 (2H,Fc—H,m),4.80 (2H,Fc—H,m)。

发展冰雪旅游需要相关的产业配套，这离不开政府的招商引资和财政投入。据《2016年吉林省旅游业发展报告》统计，2016年全省旅游项目总投资2776.95亿元，在建旅游项目248个，其中温泉养生类和冰雪类项目分别占19个和11个，约占总在建项目的10%，主要是有关滑雪场地、温泉度假和雪乡雪村等项目的筹建。2017年，吉林省出台了《吉林省省级旅游产业发展专项资金管理办法》，针对省级项目和主要市县冰雪旅游项目，将会通过贴息、奖励和补助的方式择优支持。由此可见，吉林省十分重视发展冰雪旅游，相关的资金支持力度较大。

乙酰基二茂铁2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1h)。 收率88.8%；m.p.151～153 ℃(文献值[9]152～154 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1)：3 088,2 925,1 605,1 527,1 427,1 377,1 104,1 001；1H NMR (CDCl3,300 M,TMS内标),δ: 2.05 (3H,—CH3,s),2.51 (3H,—CH3,s),4.26 (5H,Fc—H,t),4.53 (2H,Fc—H,m),4.80 (2H,Fc—H,m)。

乙酰基二茂铁2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1i)。 收率88.3%；m.p.160～162 ℃(文献值[9]161～162 ℃)； IR(KBr),σ/cm-1:3 089,2 925,1 605,1 527,1 427,1 377,1 104,1 001；1H NMR (CDCl3,300M,TMS内标),δ: 1.24 (3H,—CH3,t),2.09 (3H,—CH3,s),2.79 (2H,—CH2—,m),4.26 (5H,Fc-H,t),4.49 (2H,Fc—H,m),4.85 (2H,Fc—H,m)。

乙酰基二茂铁2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1k)。 收率88.7%；m.p.189～190 ℃(文献值[9]189～191 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1:3 089,3 036,2 917,1 617,1 547,1 501,1 461,1 112,1 046；1H NMR (DMSO-d6,300 M,TMS内标),δ: 2.05 (3H,—CH3,s),4.17 (5H,Fc—H,t),4.37 (2H,Fc—H,m),4.62 (2H,Fc—H,m),7.72,7.96,8.06 (5H,Ph—H,m)。

乙酰基二茂铁2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1l)。 收率86.4%；m.p.161～163 ℃(文献值[9]160～163 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1：3 085,2 925,1 617,1 559,1 507,1 375,1 032；1H NMR (DMSO-d6,300 M,TMS内标),δ: 2.10 (3H,—CH3,s),4.20 (5H,Fc—H,t),4.64 (2H,Fc—H,m),4.91 (2H,Fc—H,m),7.22 (1H,N—H,s)。

乙酰基二茂铁2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑Schiff碱(1m)。 收率87.6%；m.p.130～132 ℃(文献值[9]131～132 ℃)；IR (KBr),σ/ cm-1：3 089,2 866,2 775,1 611,1 498,1 106,1 002；1H NMR (DMSO-d6,300 M,TMS内标),δ: 2.07 (3H,—CH3,s),4.12 (5H,Fc—H,t),4.52 (2H,Fc—H,m),4.78 (2H,Fc—H,m),7.92,8.22,(4H,pyridy-H,m)。

2 结果与讨论

2.1 Schiff碱合成的反应机理

形成Schiff碱的机理是亲核加成消除反应：首先，2-氨基-5-取代基-1,3,4-噻二唑上具有孤对电子的氨基氮进攻酰基二茂铁上的羰基碳，发生亲核加成；然后发生质子转移，最后进行分子内脱水得到了目标化合物(见图2)。

图2 Schiff碱的合成机理

2.2 催化剂种类对固相法收率及时间的影响

以二茂铁甲醛-2-氨基-1,3,4-噻二唑Schiff碱的合成为例。向干燥的研钵中加入1 mmol二茂铁甲醛，1 mmol 2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑和1.2 mmol催化剂，室温下研磨至原料完全反应(TLC监测反应)。向研钵中加入少量无水乙醇，抽滤，除去催化剂对甲苯磺酸，滤液减压浓缩至干，即得粗品。粗品用无水乙醇进行重结晶，即得纯品。选用不同催化剂，反应结果见表1。

表1 催化剂种类对固相研磨反应收率的影响

注：收率=纯品质量/理论质量×100%。

从表1 可以看出，采用固相研磨法，以PTSA(对甲苯磺酸)、中性Al2O3、硅胶、BSA(苯磺酸)、SiO2-SO3H、DBSA(十二烷基苯磺酸)为催化剂时，PTSA反应的时间最短，收率也达到最高。其可能的原因是：在形成Schiff碱的过程中，酸催化促使了羰基中的氧首先与H+结合形成了碳正离子(见图3)，从而使反应速率加快；另外，在PTSA、BSA、DBSA中，PTSA的酸性适中，使得目标化合物的收率较高。

图3 形成碳正离子的机理过程

2.3 反应方法对比

本文在无溶剂固相研磨反应的同时，也按照文献[8-9]在液相条件下合成了目标化合物。

化合物1～6参照文献[8]合成。于100 mL三口烧瓶中加入二茂铁甲醛 (6 mmol)，无水乙醇20 mL及适量的对甲基苯磺酸，氮气保护下油浴升温至40 ～ 45 ℃、磁力搅拌30 min。然后加入2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑 (6.6 mmol)的30 mL甲醇溶液，TLC监测反应进程，至二茂铁甲醛反应完全。得到深红色溶液。冷却，过滤，分别用有机溶剂洗涤滤饼，真空干燥。得到甲酰基二茂铁基-2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff碱粗品。粗品用甲醇:乙腈(1∶3)混合溶剂重结晶，得到纯品1～6。

化合物7～13参照文献[9]合成。于100 mL三口烧瓶中加入乙酰基二茂铁 (1 mmol)和2-氨基-5取代基-1,3,4-噻二唑 (1.2 mmol)溶于30 mL无水甲苯中，在氮气保护下，回流10 h，反应过程中每隔2～3 h添加少许活化的中性氧化铝，TLC监测反应进程。反应结束后，趁热滤去中性氧化铝，冷却后用柱层析提纯后得纯品7～13。

表2 液相法和固相研磨法的比较

由表2可知，固相法的反应时间远远低于液相法，其收率远大于液相法收率。其可能原因为：固相法中，反应物浓度较大，反应物之间有效接触增多，使得反应速率加快；固相法中，催化剂的效果比液相法效果好，加快了亲核加成及脱水速率。

3 结 论

以酰基二茂铁和2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑为原料，室温下采用固相研磨法合成了13种含二茂铁基Schiff碱。考察了催化剂对固相法的影响，并与液相法进行对比。实验表明：对甲苯磺酸催化效果最好，使反应在10～15 min内完成，收率高达85%以上。相对于液相法，固相法具有无需溶剂、反应条件温和、反应时间短、操作简单、设备要求低、收率高等优点。

[1] Hildebrandt A，Schaarschmidt D，van As L，et al．Diferrocenes containing thiadiazole connectivities[J]．Inorganica Chimica Acta，2011，374:112-118．

[2] Jia J H,Tao X M， Li Y J，et al．Synthesis and third-order optical nonlinearities of ferrocenyl Schiff base[J]．Chemical Physics Letters，2011，514:114-118．

[3] Yin D W， Sun X M， Liu Y T．Ferrocene-based with thiadiazole antibacterial agents：synthesis，characterization，and biological evaluation[J]． Applied Mechanics and Materials，2012，189:181-184．

[4] 苟小锋，李媛，陈邦，等．含二茂铁基的1,3,4-噻二唑化合物的合成及其生物活性研究[J]．化学试剂，2013(4):305-308．

[5] 吴校彬，郝卫东，黄河，等．两种二茂铁基席夫碱的合成及其抑菌活性[J]．化学试剂，2011(2):185-186．

[6] 刘玉婷，王捷，尹大伟．两种含二茂铁基Schiff碱的合成及其抑菌活性[J]． 精细化工，2013(1):69-71．

[7] 冯志君，吴德林，商永嘉．含噻二唑环的二茂铁衍生物的合成[J]． 合成化学，2007(2):154-159．

[8] 刘聪．新型含二茂铁基Schiff碱的合成、表征及抑菌活性[D]．西安：陕西科技大学，2008．

[9] 傅雀军．新型含二茂铁基杂环胺Schiff碱的合成与抑菌性能研究[J]．西安：陕西科技大学，2009．

[9] 刘玉婷，尹大伟，傅雀军，等．乙酰基二茂铁缩2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑Schiff碱的合成、表征及抑菌活性[J]．陕西科技大学学报：自然科学版，2009(4):66-68．

[10] 袁庆．新型含二茂铁基的1，3，4-噻二唑类化合物的合成及其生物活性测试[D]．西安：西北大学，2011．

[11] 叶慧．基于5-二茂铁基-1，3，4-噻二唑金属离子探针的合成、结构表征、光学性质及应用[D]．青岛：山东大学，2013．

[12] 梁钢涛．含二茂铁基的咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成与表征[D]．西安：陕西科技大学，2014．

[13] 刘玉婷，梁钢涛，尹大伟．2-氨基-1，3，4-噻二唑合成新工艺及优化[J]．陕西科技大学学报(自然科学版)，2014，32(2):60-63．

[14] 刘玉婷，周英，尹大伟．2-氨基-1，3，4-噻二唑合成新工艺及优化[J]．精细石油化工，2011，28(1):61-63．