中药血脂康联合依折麦布对高脂血症患者的降脂疗效观察

刘硕霖 吴娜琼 赵肸 郭远林 高莹 朱成刚 卿平 董倩 刘庚 李建军

近年来国内外多部血脂指南均指出，他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一二级预防中均具有基石性地位[1-3]。同时，指南中亦指出对于他汀类药物单药不能使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标的患者可考虑他汀联合非他汀类药物，在非他汀类药物中首选胆固醇吸收抑制剂依折麦布[1-3]。另一方面，尽管他汀类药物总体安全性良好，但在临床实践中存在的他汀不耐受情况使他汀类药物在种类和剂量选择方面处于疗效和安全性不能同时兼顾的情况。本研究旨在探讨安全性优势明显的国产中等强度他汀血脂康与非他汀药物如胆固醇吸收抑制剂依折麦布的联合治疗方案，在疗效和安全性两方面是否较他汀单药更有优势。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续入选于2014年10月至2016年6月在阜外医院门诊就诊有服用他汀指征但未曾服用他汀类药物的高脂血症（TC＞5.18 mmol/L，TG＞1.7 mmol/L）患者 32例。

1.2 研究方法 本研究是一项单中心随机对照研究，对所有入选患者进行人口学资料以及临床资料采集。其中高血压病定义为血压≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或正在服用降压药物者。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或正在应用降糖药物或胰岛素。冠心病定义为冠状动脉造影狭窄程度＞50%。排除条件：肌酸激酶（CK）和转氨酶浓度异常或检测有其他慢性肝炎、未控制的糖尿病（或更高）、有过量饮酒史、肿瘤、慢性阻塞性肺病和甲状腺功能减退症，既往心脏病史如心力衰竭、中风、严重心肌缺血的患者。采取随机表法对入选患者随机给予血脂康单药1.2 g/d治疗或血脂康1.2 g/d联合依折麦布10 mg/d治疗。平均随访时间3个月。对所有入选患者进行基线及服药后3个月抽取血样，进行生化全项检查，分别比较两组服药后较服药前的血脂谱变化、肝肾功能、空腹血糖、肌酸激酶及高敏C反应蛋白（hs-CRP）的变化。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以±s表示，两组间均数比较采用t检验；同一组内用药前后的计量资料比较采用配对样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 血脂康单药组血脂异常患者16例，血脂康和依折麦布联合用药组血脂异常患者16例，比较两组患者年龄、性别、体质指数、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、冠心病家族史等临床特征和实验室检查，两组间差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者基线临床特征［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者基线临床特征［±s，例数及百分率（%）］

中性粒细胞（×109/L）血脂康单药治疗 16 55±7 6/10 24.69±2.21 6（38） 5（31） 0（0） 1（6） 4（25） 9.64±8.01 6.59±1.77 3.89±0.93组别 例数 年龄（岁） 男/女 体质指数（kg/m2） CAD 高血压 糖尿病 冠心病家族史 吸烟 血沉（mm/h）白细胞（×109/L）血脂康联合依折麦布 16 58±6 9/7 23.45±2.98 6（38） 7（41） 1（6） 1（6） 6（38） 12.11±11.26 6.75±1.34 3.43±1.26 P值 NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS

2.2 血脂康单药组与血脂康和依折麦布联合用药组的血脂谱变化 血脂康单药或血脂康联合依折麦布治疗3个月后，患者TC、LDL-C浓度均显著降低（P＜0.05），但 TG、HDL-C 浓度降低降幅均未达到统计学意义（P＞0.05，表2）。与血脂康单药治疗相比，血脂康与依折麦布联合治疗后患者TC和LDL-C 降幅更明显（P＜0.05，图 1）。

2.3 血脂康单药组与血脂康和依折麦布联合用药组的安全性指标比较 血脂康单药或血脂康联合依折麦布治疗3个月后，两组各安全性指标（ALT、AST、BUN、Cr、Glu、CK） 变化差异均无统计学意义（P＞0.05，图2、3）。血脂康单药组和血脂康与依折麦布联合用药的安全性相似，对肝肾功能及血糖和CK均无明显影响。

2.4 血脂康单药组与血脂康和依折麦布联合用药组对炎症因子影响的比较 血脂康单药或血脂康联合依折麦布治疗3个月后，炎症因子hs-CRP水平均有所降低，但血脂康与依折麦布联合用药组炎症因子hs-CRP降幅更大（图1）。

表2 两组患者降脂治疗3个月后血脂谱的变化（±s）

表2 两组患者降脂治疗3个月后血脂谱的变化（±s）

注：TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

组别 例数 TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L）血脂康单药治疗 16治疗前 1.74±1.39 4.72±1.00 1.25±0.51 2.92±0.89治疗 3 个月后 1.14±0.67 3.87±0.66 1.36±0.47 2.20±0.59 P值 ＞0.05 0.032 ＞0.05 0.037血脂康联合依折麦布 16治疗前 1.64±0.91 5.24±1.11 1.38±0.63 3.34±0.68治疗 3个月后 1.51±1.33 3.99±1.14 1.31±0.48 2.08±0.75 P值 ＞0.05 0.023 ＞0.05 0.001

图1 两组治疗后的TC、LDL和hs-CRP降幅

图2 血脂康单药治疗组肝肾功能及血糖和hs-CRP的变化

图3 血脂康联合依折麦布组治疗组肝肾功能及血糖和hs-CRP的变化

3 讨论

中国冠心病二级预防研究（CCSPS）是在我国首次完成的大规模、多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验，证明了血脂康对中国人群有明确的调脂作用和良好的安全性，可明显降低病死率和减少心血管事件[4]。在CCSPS肝功能异常亚组的事后分析中发现，合并肝功能异常的冠心病患者应用血脂康在减少心血管事件方面的作用较对照组更明显，而且随访期间肝功能无进一步恶化，充分证实了国产中药血脂康的安全性及有效性[5]。既往有关血脂康的多项研究亦证实，血脂康作为含有他汀成分的国产降脂中药在冠心病的一二级预防中具有明确的疗效及安全性[6-10]，在最新中国血脂指南中亦将血脂康纳入到中等强度他汀的范畴[3]。

IMPROVE-IT研究证实，对急性冠脉综合征患者在辛伐他汀基础上加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布可更进一步降低LDL-C水平，从而更好地降低不良心血管事件[11]。基于该项研究的阳性结果，在近期公布的国内外各大血脂指南中均对依折麦布进行了推荐[1-3]。现有资料显示，依折麦布降低LDL-C的效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀治疗或经大剂量他汀治疗仍未达标者的替代。由于依折麦布与他汀作用机制互补，二者联合应用降胆固醇作用显著增强，并可对TG及HDL-C等血脂参数产生有益作用。

尽管欧美血脂指南强调对于极高危患者建议首选高强度他汀，但基于中国人的血脂水平，尤其是国人对他汀耐受程度的种族差异[12]，最新中国血脂指南则给出了对于极高危患者选择中等强度他汀的建议，然而LDL-C的目标值却与欧美血脂指南相同。为实现这一目标，可选择安全性和疗效两者兼顾的联合治疗策略。

本研究发现，血脂康和依折麦布联合方案LDL-C的降幅达38%，明显优于血脂康单药降LDL-C的降幅25%。安全性方面、肝肾功能、空腹血糖、肌酸激酶等反映药物不良反应的指标两组服药前后对比均无明显变化。提示联合治疗方案在疗效提高的同时没有以牺牲安全性为代价，提高了这种治疗策略在临床应用推广的可行性。在降脂外效应如降低炎症因子水平方面，既往研究证实血脂康单药治疗可降低hs-CRP水平，本研究发现血脂康联合依折麦布组较血脂康单药组更明显降低hs-CRP水平。

本研究结果发现，中药血脂康联合依折麦布较血脂康单药在降低LDL-C幅度方面进一步下降14%，与既往有关他汀联合依折麦布相关研究报道的进一步降低18%的规律接近，但未完全达到。可能与本研究的样本量较小以及观察时间较短有关。同时本研究未设立应用其他他汀单药以及他汀联合依折麦布作为对照，亦是本研究的局限性之一。

本研究证实了中药血脂康联合依折麦布较血脂康单药在降低LDL-C幅度方面有较明显的提高,同时安全性与血脂康单药治疗相似，这种联合方案具有较强的降脂疗效以及较好的安全性，在临床实践中将使患者具有更好的依从性，从而从该方案中更多地获益，值得推广。

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