乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2的研究进展*

李连心，张楚微，肖　娟　综述，翟立红审校（湖北文理学院，湖北襄阳441053）

乳腺癌的高发病率是遗传基因、环境因素、生活方式等共同作用的结果。外部因素主要有个人生活习惯、物理因素、化学致癌、雌激素长期作用、生殖方式、外部环境等，有很高的基因-环境交互作用。内部因素主要与BRCA1/BRCA2基因的遗传多态性相关，癌肿半数以上发生于乳腺外上象限，其次为乳腺中央区和其他象限。遗传性的乳腺癌，占所有乳腺癌患者的5%～10%。近年来对遗传性乳腺癌的研究取得了很大的进展，其中最常见的乳腺癌易感基因是BRCA1和BRCA2，分别定位在17q21和13q12，其基因突变或缺失与具有遗传倾向的乳腺癌的发病直接相关，确认BRCA1和BRCA2的突变位点有助于乳腺癌早期预防、早期诊断、早期治疗。而且在这2个基因上已经发现了300多个突变位点，BRCA1/BRCA2的突变广泛存在于大部分家族性乳腺癌中[1]。若该基因发生突变，家族性乳腺癌中的子代所有成员均有50%的概率会携带此突变基因[2]。BRCA1和BRCA2基因突变携带者70岁时单侧乳腺癌的累积发病风险（外显率）分别为67.2%（sx 0.100）和76.8%（sx 0.079）。但与 BRCA1不同的是，BRCA2基因突变携带者70岁后乳腺癌累积发病率继续增高，到80岁时达93.1%。BRCA1/BRCA2基因突变携带者对侧乳腺癌10、20年的累积发病率分别为19.4%（sx 0.089）和50.3%（sx 0.155）[3]。现对乳腺癌与乳腺癌BRCA1/BRCA2基因相关性的研究进展进行综述。

1　BRCA1基因

1990年，HALL等[4]首先发现了与家族遗传性乳腺癌有关系的遗传基因，并命名为乳腺癌易感基因——BRCA1。BRCA1为一种DNA结合蛋白，编码一个具有18个氨基酸的蛋白质，定位于17q21区的中间大约100 kb区域内，含有24个外显子和22个内含子，其中22个编码为转录子[5]。YARDEN等[6]的研究发现在美国Ashkenazi犹太族妇女中BRCA1突变率较高，而且伴高频率的p53基因突变。BRCA1基因也会影响细胞生长和分化，BRCA1的表达与细胞周期相关，并以磷酸化蛋白的活性形式存在，在遗传性和散发性乳腺癌中都发现BRCA1mRNA水平降低[7]。关于BRCA1在DNA的修复过程中，不同的研究之间存在着巨大的差异，得出抑制DNA修复或促进等不同的细胞系，目前很多研究都支持BRCA1促进DNA修复的过程[8]。单核苷酸多态性（SNP）指在基因组水平上由于单个核苷酸位置上存在转换、颠换、插入、缺失等变异所引起的DNA序列多态性。国内外有许多研究已经证实，SNP与包括恶性肿瘤在内的多种疾病有显著的相关性，而一些SNP的特定基因位点与特定疾病的易感性密切相关，从而SNP被广泛应用于基因组分析、生物信息自动化检测、简单和复杂疾病的遗传研究及全球种族遗传学研究等[9-11]。对于BRCA1易感基因的SNP报道有很多，如现有研究通过对388例乳腺癌患者和482例健康对照者的FGFR2的7个SNP位点进行PCR扩增和测序测定，从而发现rs2981578等位基因型A，是乳腺癌的保护性因子，是与乳腺癌有关的基因，但rs3750817等位基因CT则是必不可少的一个潜在危险因素[7]。因此，对易感基因BRCA1的SNP位点进行早期诊断，做到早期预防，或最终应用于临床，可望成为现实。所以对乳腺癌患者易感基因BRCA1的SNP研究具有实际意义。

2　BRCA2基因

乳腺癌BRCA2基因是20世纪90年代发现的与家族遗传性乳腺癌密切相关的抑癌基因[12]。BRCA2于1994年由WOOSTER等[13]发现，定位于人类染色体13q12，作为患乳腺癌的高危险基因，其与卵巢癌的发生相关性较小，而与男性乳腺癌患者的家族遗传性相关。有报道显示，BRCA2基因与遗传性的乳腺癌高度相关，表达的蛋白在细胞周期中通过同源重组修复DNA“双链”。BRCA2在染色体上的跨度大约为70 kb，其中编码区含有 10 987 bp，且富含AT（约64%），其基因序列与BRCA1无明显关系。BRCA2由27个外显子组成，当其发生突变时，发生遗传性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌及前列腺癌的概率也明显增加。当2条染色体上BRCA2基因同时发生突变，乳腺癌及其他肿瘤发生的机会就会明显升高，BRCA2所致乳腺癌具有遗传相关性高、双侧性、多位点、分化性差、浸润性强，突变是特异性微缺损的特点。

在近期国外的研究中，FACKENTHAL等[14]通过434例来自尼日利亚伊巴丹的大学学院医院的乳腺癌患者检测中发现，尼日利亚乳腺癌患者的BRCA1和BRCA2突变频率异常高（分别为7.1%和3.9%）。该研究中，16种不同的BRCA1突变，其中7种尚缺少报道，同时发现了13种不同的BRCA2突变，其中6种是以前未报道的。ZHANG等[15]对于中国华北地区的409例患有家族性乳腺癌的中国妇女的生殖系突变进行了筛选，总共发现了43个基因突变，包括17个新的突变和6个复发突变。BRCA1和BRCA2突变的频率分别为3.9%（16/409）和 6.6%（27/409），BRCA2的突变率比BRCA1基因的突变率高1.7倍。RODRIGUEZ等[16]在对古巴大型公立医院中336例患乳腺癌的妇女进行了血液样本的DNA分析后，发现了8种突变，一个BRCA2突变（在2例妇女中发现了C.3394C＞T）。TROUDI等[17]对突尼斯36例乳腺癌患者的研究中，发现2个移码突变（在BRCA2中观察到1309del4和c 5682insA），19%（7/36）的家族病例发生了BRCA1或BRCA2基因的有害突变。DE JUAN JIMÉNEZ等[18]在瓦伦西亚（东西班牙）癌症遗传咨询项目中，在1 763个遗传乳腺癌（BC）家族中发现了155个BRCA2基因，高复发率的BRCA2突变是c.9026_9030delATCAT、c.3264insT和 c.8978_8991del14这个基因中所有突变的43.2%，是迄今为止最常见的突变。

而国内的相关研究，饶南燕等[19]通过对219例患者检测，16例位于BRCA2家族性乳腺癌/卵巢癌患BRCA2的突变率为28.6%（2/7）。张文夏等[20]通过对深圳地区64例和外来人员138例检测发现BRCA2基因突变率为23.4%和24.6%，且两组均检测到同一种BRCA2基因突变（EXoNllf第910碱基T被C取代）。在崔振等[21]的研究中，16例家族性乳腺癌患者发现3例致病性突变，突变率为18.75%，其中2例为新发现的突变，单个碱基替换引起的编码氨基酸改变M2610I和2405 delT（stp729）导致蛋白截短，另1例是已报道的无义突变E2924X，散发性乳腺癌患者中未发现致病性突变，BRCA2突变与家族性乳腺癌发生密切相关。马中良[22]在52例乳腺癌患者中发现3个（5.8%）BRCA2的致病性突变（2001delTTAT、4099＞T、5873C＞A），其中，家族性乳腺癌突变率达到12%（3/25），在单纯早发性乳腺癌病例中未发现致病性突变。

3　小　结

BRCA1/BRCA2基因突变与乳腺癌的发生、发展及治疗均密切相关，但在乳腺癌中的作用及调节机制尚不十分清楚。对BRCA1/BRCA2基因研究的不断深入及细化，明确BRCA1/BRCA2的调控机制，不仅可以对BRCA1/BACA2相关性乳腺癌患者做到早期预防、早期诊断、早期治疗，还期待发现新的、有意义的基因多态性、基因突变及基因水平的治疗靶点，为临床中乳腺癌的个体化预防和治疗提供科学依据，且进一步指导BRCA1/BRCA2相关性乳腺癌的诊断和治疗。目前推测随着对BRCA1和BRCA2进一步深入的研究，对阐明散发性乳腺癌的发病机制、早期诊断和判断预后、药物敏感性、良恶性疾病的鉴别等方面具有一定的应用价值。