闭环式人工胰腺血糖控制算法的研究进展

余丽玲 金浩宇 赖胜圣 广东食品药品职业学院 （广东 广州 510520）

据国际糖尿病联盟统计，2013年全球已确诊糖尿病患者达3.82亿，其中80%在发展中国家。中国的糖尿病患者人数目前已攀居世界首位，数量从2007年的9250万人，跃增到现在的1.1亿人。世界卫生组织称，中国近半数成年人处于糖尿病前期，还有大部分患者仍处于未被诊断且不知晓的状态，发病年龄也日趋年轻化。糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或生物作用受损，使得人体内的葡萄糖无法吸收及利用所导致的。目前无法对糖尿病彻底根治，只能进行治疗管理，长期的糖尿病会引起一系列的并发症（如失明、血管病变、肾脏损伤等），甚至会带来生命危险，每年约有万人死于糖尿病。如何积极预防糖尿病，如何有效控制糖尿病，减少并发症，降低并发症致死、致残率是当今糖尿病界研究的重大课题之一，也是中国糖尿病防治康复促进会的工作重点。

自动的闭环式人工胰腺一直是国际糖尿病治疗学界的研究热点，其最终目标是代替患者的失能胰腺，使之实现正常胰岛功能。自动的闭环式人工胰腺根据人体血糖波动情况输注胰岛素，在整个血糖控制过程中，不需要患者的参与，能够自动控制糖尿病患者的血糖变化至正常水平。该控制系统主要包括三个部分：连续血糖监测系统（Continuous Glucose Monitoring System，CGMS）、血糖闭环控制算法和胰岛素泵，如图1所示[1]。血糖闭环控制算法是闭环式人工胰腺开发过程的一个关键技术，同时也是个技术难题，亟须更多研究学者的关注与研究。本文将通过对闭环式人工胰腺的最新研究情况进行分析和讨论，指出目前研究中存在问题，并对闭环式人工胰腺的发展进行探讨。

图1. 闭环式胰岛素泵闭环输注系统的控制原理图

1.血糖闭环控制方法研究进展

自动的闭环式人工胰脏需要能够根据连续动态血糖监测系统监测的血糖浓度值以及患者的进食量和运动量等因素精确计算出胰岛素的注射时间和注射量，将患者的血糖控制在正常范围内，闭环控制算法是其关键部分。

为了实现对糖尿病患者血糖的有效控制，研究学者们先后提出了多种控制算法。这些控制算法主要分为三大类：一类是比例微积分（Proportional Integral Derivative，PID）控制算法[2]；第二类是模型预测控制（Model Predictive Control，MPC）算法[3]；第三类是模糊控制算法[4]。

1.1 比例微积分（PID）控制算法

PID控制作为最早实用化的控制器，发展历史悠久，控制效果较优，目前应用范围广泛。PID设计的胰岛素输注速度可以看作比例项、积分项和微分项这三部分的加权和。PID算法运用三个分量尽可能地模拟人体β细胞分泌胰岛素的生理传输过程[5]。

其中，PID(t)代表是β细胞分泌的胰岛素，GB是设定目标血糖值，G是实时测量血糖值，KP、KI和KD分别是线性比例项、积分项和微分项的增益。

线性比例分量对应于实测血糖值偏离目标血糖值时的胰岛素分泌量；积分分量用于调整胰岛素分泌量，确保血糖能稳定在目标值；微分分量对应于血糖快速变化时迅速调节胰岛素分泌。近年来，Steil在已有的PID控制算法中加入了负反馈分量，用以补偿血液中胰岛素浓度上升引起的抑制β细胞分泌胰岛素的生理效应，并通过大量的临床实验证明了算法的有效性和可行性[6]。PID控制器中增益KP、KI和KD的确定是主观和条件具体的。Ziegler-Nichols方法是确定这些参数的最常见方法。然而，当患者的新陈代谢、身体活动或情绪状态发生显著变化时，必须重新调整由Ziegler-Nichols方法（或其他方法）确定的参数[7]。由于血糖浓度的动力学因主体而异，还会随时间而变化，因此血糖浓度的动力学中每个重大变化都必须重新调整这些控制器参数，这些都使得难以找到最优的增益KP、KI和KD。另外PID算法存在着不准确的剂量或过量的胰岛素会带来低血糖的症状。

Shen[8]提出的PID控制算法具有更好的控制效果，并指出具有参数自适应调整的PID控制在血糖控制领域具有一定的优势。此外，Li等[9]提出了基于神经网络的PID控制算法进行血糖控制，该算法能够自适应地调整KP、KI，KD参数，仿真的实验结果证明该方法比经典PID控制算法效果更好。由此可见，研究合适的PID控制器参数调整算法，能够更好的用于血糖闭环控制。

PID算法的局限性刺激了其他的控制算法的设计和测试，这些控制算法不是单独对血糖浓度进行反应，而是利用葡萄糖代谢的生理模型来模拟胰岛素需求，从而在目标范围内维持血糖浓度正常。MPC算法是一种基于模型的控制算法，其使用预测模型对胰岛素泵输出在测量血糖值变化下的未来行为进行预测，通过在每一时间步长优化问题的求解保证得到优化的胰岛素输注[10]。MPC算法中，预测模型的准确性是实现更好控制效果的关键。然而，近年来，研究学者发现不同患者在胰岛素敏感度、胰岛素作用效果等方面存在着个体差异，这导致采用固定预测模型的MPC方法在控制不同患者时，控制效果会出现差别。

1.2 模型预测控制（Model Predictive Control，MPC）算法

针对MPC控制模型存在的问题，Hovorka等[11]提出了带贝叶斯参数预测的模型预测控制，通过参数预测不断调整预测模型，减小模型与真实人体对象的不匹配问题带来的误差影响。另外，研究学者们考虑到MPC模型的非线性化带来的影响以及患者个体差异，纷纷提出了将神经网络辨识、多参数模型的预测控制、PID控制等算法与MPC模型预测控制相结合进行血糖闭环控制，这使得MPC控制方法具有更好的适应性和鲁棒性，能够实现较好的控制效果[12]。

近几年在MPC的基础上，有学者提出了广义预测控制算法（Generalized Predictive Control，GPC）模型[13]。该模型引入了不相等的预测水平和控制水平，具有预测模型、滚动优化和在线反馈校正等优点，因此被广泛地应用于血糖控制过程中，取得了较好的血糖控制效果，同时具有较强的鲁棒性。Feng等[14]将GPC控制算法整合了基于模型预测和自适应控制用于闭环胰岛素的控制。利用GPC模型对胰岛素注射速率进行建模，该模型的初始参数由过去及当前的血糖值计算出来。根据过去的和现在的血糖值利用自回归滑动平均模型预测未来一段时间的血糖值，预测的血糖值不断更新GPC控制模型中的参数，使得算法具有更强鲁棒性和适应性。GPC模型的预测长度趋近无穷大时，闭环系统将越稳定，但计算量将随预测长度的增加而增长。

1.3 模糊控制算法

模糊逻辑控制算法（Fuzzy Logical，FL）是智能控制的主要研究领域之一[15]。其在闭环式人工胰腺中应用的原理是首先对临床糖尿病治疗长期实践积累的经验进行较为全面的总结，建立专家知识库，然后把临床治疗经验规则的条件以及操作用模糊集表示，并把这些模糊控制规则作为知识存入专家知识库中，然后根据实时监测的血糖数据，运用模糊推理，得出相适应的胰岛素输注剂量参数。该FL算法依托临床专家将临床糖尿病治疗长期实践积累的经验知识建立为专家知识库，转化为模糊逻辑控制规则，符合临床治疗的常规经验，易于为临床医生所理解。但是归纳模糊规则和选取模糊隶属度函数主要依靠经验，具有较大的主观性，这给模糊控制的发展及进一步推广带来很大阻碍。为了更好发挥模糊控制算法的优越性，很多研究学者将其他算法（比如遗传算法、神经网络算法等）结合在一起进行血糖的控制，实验结果也证明了这些算法能够有效地控制糖尿病患者的血糖水平。

上述大多数控制算法经过了仿真测试，在控制方法仿真研究方面，Horvorka等[16]提出的腔室模型或者Begman[17]提出的最小化模型来模拟糖尿病患者，进行控制效果仿真研究。美国弗吉尼亚大学与意大利帕多氏联合开发的UVa/Padova仿真平台，该仿真平台已被美国食品和药物管理局批准用于代替动物试验[18]。该平台提供了虚拟的糖尿病患者数据、CGMS和胰岛素泵，用户只需要将自己的控制算法导入就可以对任何虚拟患者进行血糖控制仿真实验。该糖尿病模拟测试平台的出现可以节约试验成本，缩短测试时间，促进了各类控制算法的研究进步，并提供了各算法横向比较的“金标准”。

2.闭环式人工胰腺血糖控制算法的展望

本文通过现有的血糖控制算法的调研发现，为了更好控制糖尿病患者的血糖水平，人体血糖闭环控制问题研究还应该关注以下几个方面：①进餐时血糖会产生较大波动，适用空腹状态的控制器参数在进餐时控制效果会不够理想。如何在糖尿病患者进餐时也实现良好血糖控制是更需要关注的问题。②运动时，人体血糖呈现较快下降的变化趋势，如何对运动做出检测并采取相应的补偿措施也是需要关注的问题。③糖尿病患者夜间容易出现低血糖的症状，如何对潜在的低血糖进行预测，并采取相应的补偿措施是需要关注的问题。④便携式的闭环人工胰腺是未来发展的趋势，如何将各种控制算法在微处理器上进行集成，提高控制算法的运算速度，减少算法的复杂程度，也是未来需要关注的问题。

实时动态血糖监测系统和高精度胰岛素泵的控制算法是实现闭环式人工胰腺的两个关键部分。至今为止我国关于闭环式人工胰腺的研究仅有少量的综述、血糖检测相关文献和胰岛素泵控制算法的研究性文献，在该领域的研究几乎一片空白。因此开展血糖闭环控制算法的研究，对促进闭环式人工胰腺的发展具有重要意义。

[1]金浩宇,黄耀熊,杨立.闭环式人工胰腺研究进展[J].中国医学物理学杂志,2014,31(3):4962-4966.

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