肝硬化失代偿期患者血清CA-125水平的影响因素及临床意义

易 航，吕 琳，杨朝霞，何 松（重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400010）

CA-125是黏蛋白家族的一种大分子糖蛋白，存在于卵巢肿瘤的上皮细胞内，在上皮性卵巢癌或子宫内膜癌患者中血清CA-125水平可明显升高，其是主要用于卵巢癌的诊断和预后判断的一种肿瘤相关抗原[1-2]。但CA-125的特异性较低，在一些良性疾病如慢性心功能不全、慢性肝病尤其是肝硬化、结核性腹膜炎等疾病中仍可出现升高[3-5]。既往研究显示，肝硬化患者的CA-125水平可明显升高，其升高程度可能与肝功能及腹腔积液相关，而与肝硬化失代偿期CA-125的具体影响因素及对相关预测的评估价值的研究相对较少[6]。本研究通过对肝硬化失代偿期患者血清CA-125水平、自发性腹膜炎（SBP）、肝功能Child-Pugh分级等资料进行汇总，分析引起肝硬化失代偿期患者CA-125水平升高的影响因素，探讨CA-125在此类患者病情评估中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1—6月在本科住院治疗的肝硬化失代偿期患者共292例，其中男203例，年龄22～89岁，平均（52.5±11.1）岁；女 89例，年龄 29～87岁，平均（62.4±10.4）岁。汇总所有患者的病因，SBP、合并肝癌、腹腔积液程度、肝性脑病，转氨酶、总胆红素（TB）、甲胎蛋白（AFP）、血清CA-125水平，凝血酶原时间（PT），以及肝功能Child-Pugh分级等情况。所有患者均排除结核、除肝癌以外的其他恶性肿瘤，女性患者均排除妇科相关肿瘤及相关炎症疾病。本组患者基本临床资料见表1。

表1 患者基本临床资料

1.2 方法 所有入院患者完成详细病史采集及体格检查，抽取空腹静脉血完善肝功能、凝血功能、肿瘤标志物等化验指标，影像学方面完善腹部彩超、腹部增强CT或MRI等检查，根据临床表现、体征、实验室检查、影像学检查综合评估患者SBP、肝癌、肝性脑病、腹腔积液程度。采用临床上最常用的反映肝功能的Child-Pugh分级评分标准进行肝功能评分及等级评定。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示。采用Pearson单因素相关性分析寻找血清CA-125水平的可能相关影响因素，每种影响因素的不同亚组的血清CA-125水平比较采用单因素ANOVA分析，两两比较采用WilcoxonW检验。通过多元线性回归分析排除各因素相互之间的影响。通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析血清CA-125水平对肝硬化失代偿期相关重要指标的预测敏感度、特异度，以及预测最佳临界值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清CA-125水平影响因素的单因素分析 通过单因素相关性分析发现，血清CA-125水平与年龄、SBP、腹腔积液、肝性脑病、TB水平及Child-Pugh分级呈显著正相关，与血清Alb水平呈显著负相关性。见表2。

表2 血清CA-125水平影响因素的单因素相关性分析

相关重要影响因素在不同情况下的血清CA-125水平见图1。SBP患者血清CA-125水平为（372.64±295.71）U/mL，显著高于无SBP患者的（136.47±191.31）U/mL，差异有统计学意义（P=0.000）（图1A）。少量腹腔积液、中-大量腹腔积液CA-125水平分别为（150.58±160.52）U/mL 和（428.40±257.77）U/mL，二者比较，差异有统计学意义（P=0.000），同时均明显高于无腹腔积液患者（44.85±64.91）U/mL，差异有统计学意义（P=0.000、0.000）（图 1B）。肝性脑病患者 CA-125 水平为（269.02±306.76）U/mL，高于无肝性脑病患者的（163.77±216.65）U/mL，差异有统计学意义（P=0.032）（图1C）。不同Child-Pugh分级患者之间血清CA-125水平也随分级升高而升高，B级[（309.56±278.89）U/mL]和C级[（354.96±285.77）U/mL]肝功患者血清CA-125水平均明显高于A级患者[（124.19±182.67）U/mL]，差异有统计学意义（P=0.000、0.000），而 B、C 级比较，差异无统计学意义（P=0.429）（图 1D）。

图1 不同因素影响下血清CA-125水平比较

2.2 影响血清CA-125水平的多因素分析 为了排除各个因素之间的相互影响，进一步进行了多元线性回归分析，结果提示仅有SBP和腹腔积液是血清CA-125水平的影响因素（P=0.005、0.001），其他因素在排除相互之间的影响后，差异均无统计学意义（P＞0.05）。其中，SBP的B为85.966，即在排除其他因素影响的情况下，出现SBP的患者较无SBP的患者血清CA-125水平升高；腹腔积液的B为161.850，表明排除其他影响因素后腹腔积液程度每增加一个级别，血清CA-125水平平均升高161.850 U/mL，差异统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 血清CA-125相关影响因素的多元线性回归分析

2.3 血清CA-125对SBP和中-大量腹腔积液的预测评估 血清CA-125预测SBP的准确性通过生成受试者工作特征曲线（ROC曲线）进行分析评估，可以看出曲线下面积（AUC）为 0.772，其 95%CI为 0.696～0.848。通过约登指数找到CA-125最佳临界点为180.50 U/mL（图2A虚线所示），此时预测SBP的敏感度为70.5%，特异度为75.4%。

血清CA-125预测中-大量腹腔积液的ROC曲线图见图 2B，AUC 为 0.927（95%CI0.896～0.958），其 CA-125 最佳临界点为135.00 U/mL，此时预测腹腔中-大量积液的敏感度可以达到88.3%，特异度为84.2%（图2B虚线所示）。

图2 血清CA-125对SBP和中-大量腹腔积液预测的ROC曲线

3 讨 论

CA-125是一种上皮细胞产生的高度糖化蛋白，最初用于卵巢癌的诊断和监测，正常卵巢上皮不表达CA-125，而当其发生癌变时则明显升高[7]。有研究指出，CA-125对于卵巢癌的诊断缺乏敏感度和特异度，其在其他一些妇科疾病如盆腔炎、卵巢囊肿、子宫内膜异位症及妊娠等情况时也可能会增高[8]。此外，在一些其他类型的恶性肿瘤如结直肠癌、肝癌、胰腺癌等，以及一些良性疾病如腹膜炎、腹腔积液等情况时也会出现CA-125的升高[9]。而CA-125作为评估肝硬化基础上肝癌形成的一种分子标志物仍然存在争议[10]。

临床上越来越多的文献报道，肝硬化时CA-125水平会有不同程度的升高，其升高水平对肝硬化失代偿期病情的评估有一定的指导意义，然而众多研究中并未研究具体CA-125预测的最佳临界点[6，11]。本研究通过分析影响血清CA-125升高的因素发现，血清CA-125水平与年龄、SBP、腹腔积液、肝性脑病、TB及Child-Pugh分级呈显著正相关，而与血清Alb水平呈负相关，尤其在出现大量腹腔积液、Child-Pugh B级或C级的情况时CA-125有明显升高，这与之前的相关研究报道结果相符，初步考虑CA-125的升高可在一定程度上判断肝功能的变化及腹腔积液程度等相关指标[6]。同时本研究也发现，在这些研究中仅仅分析了相关因素与CA-125之间的线性关系，而没有充分考虑到这些因素相互之间的影响。本研究通过多因素回归分析排除各因素之间的影响后发现，只有SBP和腹腔积液程度是仅有的2个影响血清CA-125水平的因素，而其他的相关因素包括肝功能分级，虽然有线性关系，但对于其评价则存在明显的相互影响，因而可能会引起预测的不准确甚至失误。

在得到相关影响因素的结果后，本课题组希望进一步探寻血清CA-125预测SBP及腹腔积液程度的预测临界值，以及预测相关准确度的分析。通过分别绘制SBP、中-大量腹腔积液与血清CA-125关系的ROC曲线，本研究结果发现2个曲线的AUC都达到了0.7以上，因而都具有较好的诊断敏感度与特异度。而在分析少量腹腔积液与CA-125的ROC曲线时，因其AUC明显低于0.7，特异度和敏感度都较差，因而未纳入结果分析。从本研究的2个ROC曲线中寻找到最佳敏感度和特异度的临界点，可以看出，CA-125预测腹腔中-大量积液的ROC曲线弧度更大，更靠近图形左上角，其精确性更高，因而当CA-125达到135.00 U/mL时其敏感度、特异度就能达到80%以上。同理，由于ROC曲线相对弧度稍小，为使预测SBP的敏感度和特异度达到70%以上，则需要CA-125水平高于180.50 U/mL。关于SBP和腹腔积液时血清CA-125升高的机制目前尚不十分清楚。有报道指出，在肝硬化失代偿期，腹膜受到机械牵拉或者炎症刺激后出现增厚，毛细血管及扩张淋巴管增多，通透性增加，腹腔积液量增多[12-13]。而腹膜炎症时腹膜间皮细胞可以产生CA-125，通过吸收进入血液循环，同时肝硬化时门体分流明显，随门静脉入肝灭活的CA-125减少，且肝硬化失代偿期广泛内脏血管扩张，有效循环血量减少，从而使血清CA-125水平升高[14-15]。

本研究结果表明，肝硬化失代偿期患者在发生SBP和腹腔积液时血清CA-125水平均会升高，升高程度与病情严重程度呈正相关，并且通过血清CA-125的水平可以较为准确地预测SBP风险及腹腔积液的严重程度，是一种评估肝硬化患者病情的有效指标。

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