阿替普酶联合尤瑞克林治疗急性缺血性脑卒中疗效观察

吕兆阳，张佩兰（天津市环湖医院神经内科，天津300350）

近年来，我国脑卒中发病率正以每年8.70%的速度上升[1]，每年新发脑卒中患者的数量为250万例，目前脑卒中患者近700万例，其病残率高达75.00%，生存者往往遗留有不同程度的残疾[2]。超早期静脉溶栓治疗能够促使血管再通，挽救脑组织缺血半暗带细胞，显著改善缺血性脑梗死患者预后。1995年，美国国立神经系统疾病与卒中研究所（NINDS）完成了第一个标准的静脉溶栓治疗的临床试验[3]，从此溶栓治疗开始步入临床的常规治疗。此后，多个相关的临床试验奠定了以阿替普酶（rt-PA）为代表的标准静脉溶栓时代的到来。2008年欧洲急性脑卒中合作研究Ⅲ（ECASSⅢ）证明了对于急性脑梗死发病在3.0～4.5 h的患者使用0.9 mg/kg rt-PA静脉溶栓治疗的安全性及有效性[4]，这使得有更多的急性缺血性脑卒中（ACI）患者从该项治疗中获益。尤瑞克林是一种从健康男性尿液中提取的一种糖蛋白，临床研究证实，其具有改善微循环供血、抑制缺血-再灌注损伤的作用[5]。既往关于rt-PA与尤瑞克林联用的临床报道较少，本研究通过随机对照研究方法，评价rt-PA与尤瑞克林联合应用治疗ACI的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 回顾性分析本院神经内科2016年1—9月收治的发病在4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗的426例ACI患者的临床资料，其中男264例，女162例；年龄32～87岁，平均63.7岁。将426例患者按照随机对照原则分为治疗组209例（采用rt-PA静脉溶栓联合尤瑞克林治疗）和对照组217例（仅接受rt-PA静脉溶栓治疗）。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 入选及排除标准 本研究静脉溶栓患者入选及排除标准均参考2015年美国心脏协会/卒中协会（AHA/ASA）《急性缺血性卒中的早期治疗指南》[6]及《中国急性缺血性卒中诊治指南2010》[7]，具体如下。

1.1.2.1 纳入标准 （1）年龄18～80岁；（2）首次发病时间小于或等于6 h，再发卒中距前次发病时间大于或等于3个月；（3）经CT检查排除颅内出血，无早期大面积脑梗死影像学表现；（4）临床考虑为缺血性卒中，并伴随有言语功能、认知功能、运动功能等神经功能缺损，持续时间大于1 h；（5）美国国立卫生研究院卒中量表（NHISS评分）≥4分；（6）患者本人或授权委托人签署治疗知情同意书。

1.1.2.2 排除标准 （1）临床症状迅速好转及症状轻微；（2）既往存在颅内出血病史或怀疑颅内出血（包括可疑蛛网膜下腔出血）；（3）2次降压治疗后血压仍高于185/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）治疗前CT检查发现出血、占位效应、水肿、肿瘤或动静脉畸形；（5）既往14 d内有过大手术或创伤；（6）已证实的消化系、泌尿系活动性内出血；（7）7 d内进行不易压迫止血部位动脉穿刺；（8）既往血液学异常及其他原因的凝血和抗凝血疾病[凝血酶原时间大于15 s，国际标准化比率（INR）＞1.4，部分凝血活酶时间大于40 s，血小板计数（Plt）＜100×109L-1]；（9）正在应用抗凝药或卒中发病前48 h内应用肝素；（10）既往有明确的心、肝、肾功能不全病史，严重糖尿病；（11）妊娠期；（12）昏迷或严重的卒中症状，NHISS评分大于25分；（13）无法配合治疗；（14）合并严重的终末期疾病，治疗的风险大于获益；（15）发病时间超过4.5 h的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 经过临床和实验室评估，符合静脉溶栓的患者入院后常规吸氧、建立静脉通道、化验指血糖、监测血压、心率等生命体征指标。对于血糖水平大于或等于11.1 mmol/L的患者予以胰岛素静脉泵入降血糖，将溶栓前血糖控制在7.8～10.3 mmol/L；若患者收缩压大于185 mm Hg或舒张压大于110 mm Hg，应用乌拉地尔慢点降压，血压控制140～150/80～90 mm Hg；血氧饱和度维持在94%以上。血糖及血压水平达标后，予以注射用rt-PA冻干粉（Boehringer Ingelheim公司）按照0.9 mg/kg（最大剂量90 mg）静脉溶栓治疗。首先将总剂量10%在1 min内静脉推注，剩余90%剂量在1 h内静脉滴注完毕。溶栓过程中，如患者出现剧烈头痛、恶心、呕吐，严重心律失常，血压急剧升高或降低，意识丧失，舌咽部严重水肿等症状，应立即停止溶栓治疗，及时行头部CT、计算机断层扫描血管造影（CTA）及心电图等相关检查，以明确颅内病情变化。溶栓完毕后，治疗组患者予以尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司）0.15 PNA单位，每天1次，静脉滴注，对照组患者不接受尤瑞克林治疗，仅接受缺血性脑卒中急性期常规治疗。溶栓后24 h常规复查头颅磁共振成像（MRI）、磁共振血管造影（MRA）、磁共振灌注检查，对于无法行头颅核磁检查者行头部CT、CTA、CT灌注检查。静脉溶栓患者溶栓后24 h根据影像学检查结果，若未见出血及渗血，予以清除氧自由基、改善脑循环代谢、抗动脉硬化、抗血小板聚集治疗。两组治疗用药及治疗周期相同。

1.2.2 疗效评价

1.2.2.1 卒中临床症状评估 采用NIHSS量表评估患者神经功能缺损情况，采用Barthel评分评估患者自理能力、活动指数。所有评估及检查均由高级别神经内科医生进行。失访患者排除在统计范围之外。

1.2.2.2 不良事件的评估 （1）症状性颅内出血：在rt-PA静脉溶栓治疗后的36 h内，经CT平扫检查发现颅内脑组织出血，临床医生诊断患者由于脑实质出血导致了临床症状加重。（2）静脉溶栓治疗后其他部位的出血：包括牙龈出血、消化道出血、泌尿系出血、皮下出血等。（3）严重并发症：包括恶性脑水肿、血管性水肿、再次发作的脑卒中及死亡。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，采用两独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后NHISS评分比较 治疗后24 h、7 d、14 d，两组患者NIHSS评分均较治疗前明显降低，且治疗组NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后NHISS评分比较（±s，分）

表1 两组患者治疗前后NHISS评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组同期比较，bP＜0.05

组别治疗组对照组n 治疗后209 217治疗前11.2±3.4 10.8±4.1 24 h 8.7±5.7ab 9.4±4.1a 7 d 7.7±4.8ab 8.3±5.2a 14 d 4.7±2.6ab 6.1±3.9a

2.2 两组患者治疗前后Barthel评分比较 治疗后24 h、7 d、14 d，两组患者Barthel评分均较治疗前提高，自理能力、活动指数得到显著改善，且治疗组Barthel评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且随着时间延长，改善效果越明显。见表2。

表2 两组患者治疗前后Barthel评分比较（±s，分）

表2 两组患者治疗前后Barthel评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组同期比较，bP＜0.05

组别n 治疗前 治疗后治疗组对照组209 217 59.4±12.7 61.2±13.2 24 h 66.5±16.7ab 63.9±15.5a 7 d 82.4±18.0ab 72.5±16.9a 14 d 91.2±20.6ab 76.4±19.2a

2.3 两组患者不良事件发生率比较 治疗组患者治疗后1周内无一例发生颅内出血，对照组患者静脉溶栓治疗后1周内发生颅内出血1例。治疗组患者治疗后1周内死亡1例，该患者死于大面积脑梗死、脑疝。对照组患者治疗后1周内死亡2例，1例死于大面积脑梗死、脑疝，1例患者死于呼吸、循环衰竭。两组患者不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组患者静脉溶栓治疗后出现牙龈出血62例，对照组76例，予以棉签涂抹云南白药、压迫后均顺利止血，两组患者中均未发生消化系、泌尿系出血。治疗组有4例患者出现了一过性低血压，但症状较为轻微，减慢尤瑞克林滴速后症状缓解。

3 讨 论

缺血性脑卒中是一类严重危害人类健康的常见病、多发病，其致残率高、复发率高、并发症多。脑缺血后造成神经组织的坏死和凋亡，从而进一步造成神经功能障碍。脑缺血可引起神经元肿胀、线粒体空泡变性等变化，这种神经元损伤早期是可逆的，若超过24～48 h，神经元出现坏死，发生不可逆的损伤，因此，早期改善缺血脑组织血供对减少神经元坏死尤为重要。rt-PA是一种特异性针对纤维蛋白原的静脉溶栓药物，该药物能够选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，形成的结合物与纤溶酶原具有极高的亲和力，可有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶，从而达到溶解血栓的目的[8]。因此，对于ACI患者，静脉予以rt-PA溶栓治疗是唯一获得权威批准的治疗方法[9]。但是静脉溶栓治疗所带来的继发性出血、缺血-再灌注损伤等问题不容忽视。

尤瑞克林，即人尿激肽酶原，是丝氨酸蛋白水解酶的一种亚型，其能够将激肽原水解为激肽，进一步激活一氧化碳-环磷酸鸟苷（cGMP）和前列环素-环磷酸腺苷（cAMP）信号传导通路，使局部微循环扩张，改善微循环血供，从而挽救缺血半暗带脑细胞[10]。有研究结果表明，尤瑞克林能够在局部缺血部位诱导生成新生血管，在远期发挥较为显著地改善微循环供血的功能[5]。

本研究结果表明，rt-PA静脉溶栓联合尤瑞克林治疗ACI能够显著促进患者临床功能恢复，改善患者溶栓后的临床预后，同时未提高患者溶栓后不良事件的发生率，这与陈捷等[11]的研究结果基本一致。治疗组患者中虽然有低血压事件的发生，但是症状均较为轻微，未导致患者死亡等严重不良事件。因此，rt-PA静脉溶栓联合尤瑞克林治疗ACI安全、有效，可以显著改善患者预后，且不会提高不良事件发生率。

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