缺血修饰性白蛋白与冠状动脉狭窄病变的相关性

范雅洁，郑 阳，徐 阳，韩 拓，巩 红，马维冬，刘晓唤，贾 珊，胡艳超，张春艳，张 岩，王聪霞

(西安交通大学第二附属医院：1. 心血管内科；2. 检验科，陕西西安 710004)

目前，中国城镇居民冠心病患病率及死亡率逐年上升，心血管病死亡占居民死亡构成的40%以上，全国冠脉介入治疗病例也迅速增长[1]。冠状动脉造影(coronary angiography, CAG)是目前判断冠脉病变较为准确的方法。缺血修饰性白蛋白(ischemia-modified albumin, IMA)是一种N-端修饰白蛋白，是反映心肌缺血的生化指标[2]。近年来研究发现，IMA对心肌缺血有早期诊断价值[3]，在急性冠脉综合征患者中IMA相比其他心肌损伤生化标志物能更早检测出且灵敏度更高[4-5]。尽管IMA已作为急性冠脉综合征早期分级及治疗的指标之一，但IMA与非心肌梗死(myocardial infarction, MI)患者冠脉病变关系的研究较少。本研究旨在探讨IMA、IMA/白蛋白(Alb)比值(IMA/albumin, IMA to albumin ratio, IMAr)与非MI冠心病患者冠脉狭窄的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象选取2017年3月至2017年12月西安交通大学第二附属医院心血管内科收住的胸痛患者。纳入标准：临床第一诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病；曾于本院或外院行CAG确诊为冠心病。排除标准：既往有冠脉介入治疗史或冠脉搭桥史；有MI病史，或心肌酶、肌钙蛋白水平出现MI改变；有脑卒中病史；严重脏器功能衰竭、急性感染、恶性肿瘤、恶病质及资料不全者。共收集713例患者，排除368例，最终纳入345例。入院后完善病史、相关化验检查、CAG。CAG结果由两名心内科资深医师共同分析，冠脉主要分支(前降支、回旋支、右冠脉)或左主干管腔狭窄程度≥50%即为有冠脉狭窄病变。按CAG结果将患者分为冠脉病变组(232例)与对照组(113例)。

1.2标本采集与检测所有患者于入院后空腹取外周血，送西安交通大学第二附属医院检验科行各项生化指标检测。IMAr计算公式为[6]：

2 结 果

2.1冠脉病变组与对照组患者临床基线资料的比较冠脉病变组平均年龄及男性患者比例均显著高于对照组(P<0.001)，冠脉病变组糖尿病、高血压的患病率显著高于对照组(P<0.05)。冠脉病变组血白蛋白(albumin, Alb)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)水平显著低于对照组(P<0.05)，冠脉病变组血肌酐(creatitine, CREA)、胱抑素C(cystatin C, CysC)水平显著高于对照组(P>0.05)。两组患者血总胆红素(total bilirubin, TBIL)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 冠脉病变组与对照组患者基线资料的比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups

2.2冠脉病变组与对照组患者IMA、IMAr的比较冠脉病变组IMA、IMAr均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001，表2)。

表2 冠脉病变组与对照组患者IMA、IMAr水平的比较Tab.2 Comparison of IMA and IMAr between the two groups

2.3冠脉病变在不同分支患者的IMA、IMAr比较将冠脉病变组的患者依照发生狭窄的冠脉主要分支数目分为单支病变组(137例)和多支病变组(95例)，计算多支病变组、单支病变组和对照组的IMA、IMAr平均值(图1)，3组IMA、IMAr有统计学差异(F值分别为9.399、19.264，P均<0.001)。IMA水平各组两两比较，单支病变组IMA高于对照组，差异有统计学意义(U/mL，69.424±4.498vs. 67.397±3.649，t=3.83，P<0.001)；多支病变组IMA高于对照组，差异有统计学意义(U/mL，69.524±4.225vs. 67.397±3.649，t=3.67，P<0.001)；单支病变组与多支病变组IMA水平比较差异无统计学意义(U/mL，69.424±4.498vs. 69.524±4.225，t=0.18，P=0.857)。IMAr各组两两比较，单支病变组IMAr高于对照组，差异有统计学意义(1.619±0.157vs.1.497±0.168，t=5.80，P<0.001)；多支病变组IMAr高于对照组，差异有统计学意义(1.608±0.175vs.1.497±0.168，t=4.82，P<0.001)；单支病变组与多支病变组IMAr比较差异无统计学意义(1.619±0.157vs. 1.608±0.175，t=0.50，P=0.619)。

图1 对照组、单支病变组、多支病变组患者IMA、IMAr的比较Fig.1 Comparison of IMA and IMAr among three groups stratified by the number of coronary stenosis

2.4IMA、IMAr对冠脉狭窄发生的受试者工作曲线分析通过IMA、IMAr与冠脉狭窄发生的ROC曲线分析，IMA的曲线下面积(area under curve, AUC)为0.653(95%CI为0.591～0.714，P<0.001，图2)，最佳截断值为68.35U/mL，灵敏度为64.4%，特异度为61.1%；IMAr的AUC为0.705(95%CI为0.645～0.765，P<0.001，图2)，最佳截断值为1.503，灵敏度为78.0%，特异度为57.5%。

图2 IMA、IMAr诊断冠脉狭窄的ROC曲线Fig.2 ROC curve generated from the diagnosis of coronary stenosis by IMA and IMAr

2.5冠脉狭窄病变危险因素的多元回归分析为明确IMA、IMAr是否为冠脉狭窄发生的危险因素，以是否发生冠脉狭窄病变为因变量，以冠脉病变组与对照组组间分布有统计学差异的年龄、性别(男性=0，女性=1)、糖尿病(有糖尿病史者=1，其余=0)、高血压(有高血压病史者=1，其余=0)、CREA、CysC、HDL为协变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，年龄、性别、糖尿病、高血压、IMAr为非MI冠心病患者冠脉狭窄的独立危险因素(表3)。

3 讨 论

中国城镇居民冠心病死亡率继2012年来呈上升趋势，而经皮冠状动脉介入治疗技术的发展使心肌缺血患者早期获益[1]。在心肌缺血早期，血运重建可以减慢心肌缺血不可逆损伤的进程[7]。冠脉狭窄心肌缺血使内皮细胞损伤，破坏内皮系统稳定血管张力及血流调节功能，血管收缩因子与舒张因子失衡，加剧血管痉挛，加重心肌损害[8]。早期预测冠脉病变及血运重建对预防急性心梗及心源性猝死有关键性作用[9]。

IMA是近年发现并被美国FDA批准上市销售的新型心肌缺血标志物[10]。传统标志物，如肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白等，可评价心肌缺血后心肌损伤甚至不可逆性缺血坏死，而不能反映尚未形成不可逆损伤的早期心肌缺血[5,11]。IMA是一种钴结合蛋白，已被认为是急性冠状动脉综合征患者心肌缺血和血管成形术后缺血的敏感标志物，可利用白蛋白-钴结合试验检测[10]。急性冠脉综合征患者冠脉内血流量相对减少，导致内皮系统功能紊乱，内皮细胞与局部组织氧化应激、反应性氧活性产物增多，同时无氧酵解、微环境酸中毒加剧内皮细胞损伤[12]。缺血时产生活性氧在体内修饰白蛋白，或与细胞器损伤相关的各种离子泵破坏，可引起IMA的形成[2-3,13]。KAZANIS等[4]的研究表明，即使在经CAG证实为冠心病而无急性冠脉综合征证据的患者，与健康人相比，IMA浓度较高，总抗氧化状态较低并与IMA呈负相关。但IMA水平受多种因素影响，特异性较低，当出现外周血管、脑、骨骼肌、多囊卵巢综合征等其他组织缺血时，IMA水平也会变化[13-18]。

表3 冠脉狭窄危险因素的多因素回归分析Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors for coronary stenosis

既往有较少研究用IMA指数来减少其他因素对IMA检测水平的影响[13]，但涉及IMAr的研究甚少。本研究探讨了患者IMAr，即IMA与Alb比值，作为IMA对Alb的相对水平，以减少Alb浓度波动产生的IMA变化。本研究中冠脉病变组Alb水平显著低于对照组，KAZANIS等[4]的研究也有类似结果。Alb具有抗氧化作用，Alb对自由基的结合能力、低Alb浓度与血管疾病、动脉粥样硬化的发生有关，且IMA是由Alb在特定条件下产生[4,6,13]。本研究中冠脉狭窄患者的IMA及IMAr水平均较对照组水平降低，但单支病变与多支病变间IMA及IMAr水平比较差异无统计学意义，这可能与本研究样本量较少、未考虑斑块负荷和冠脉微血管病变等有关。IMA、IMAr对冠脉狭窄有预测价值，其AUC分别为0.653和0.705，灵敏度分别为64.4%和78.0%，且IMAr的灵敏度、AUC均较IMA高，但特异度低。既往研究也发现，IMA诊断急性冠脉综合征的特异性较肌钙蛋白、心电图低，可能与外周血管缺血等非心血管因素对IMA水平影响有关。IMAr与冠脉病变数目的关系、IMAr在非MI冠心病患者中的诊断价值尚需大规模多中心临床研究。多因素回归分析显示，IMAr水平升高是冠脉狭窄发生的独立危险因素，提示IMAr相比于IMA可能更好地预测冠脉狭窄发生。

综上所述，冠脉狭窄病变患者IMA、IMAr水平较高，IMA、IMAr对非MI冠心病患者的冠脉狭窄有一定预测价值。因此，早期测定IMA水平，并结合血清Alb浓度，预估胸痛患者病情，有助于在心肌缺血尚未发生不可逆心肌损伤时积极实施早期干预，从而改善预后、减少不良心血管事件的发生。

参考文献：

[1] 马丽媛，吴亚哲，王文，等. 《中国心血管病报告2017》要点解读[J]. 中国心血管杂志, 2018, 23(1):3-6.

[2] TURAN T, AKYUZ A R, SAHIN S, et al. Association between the plasma levels of IMA and coronary atherosclerotic plaque burden and ischemic burden in early phase of non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2017, 21(3):576-583.

[3] KOC F, ERDEM S, ALTUNKAS F, et al. Ischemia-modified albumin and total antioxidant status in patients with slow coronary flow: A pilot observational study[J]. Anadolu Kardiyol Der, 2011, 11(7):582-587.

[4] KAZANIS K, DALAMAGA M, NOUNOPOULOS C, et al. Ischemia modified albumin, high-sensitivity c-reactive protein and natriuretic peptide in patients with coronary atherosclerosis[J]. Clin Chim Acta, 2009, 408(1):65-69.

[5] BHAKTHAVATSALA REDDY C, CYRIAC C, DESLE HB. Role ofischemia modified albumin(IMA) in acute coronary syndromes[J]. Indian Heart J, 2014, 66(6):656-662.

[6] DAS S, HUSSAIN MS, MARAS JS, et al. Modification patterns of urinary albumin correlates with serum albumin and outcome in severe alcoholic hepatitis[J]. J Clin Gastroenterol, 2018.

[7] WHELTON PK, CAREY RM, ARONOW WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults[J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 31(2):133-135.

[8] HADI HA, CARR CS, AL SJ. Endothelial dysfunction: Cardiovascular risk factors, therapy, and outcome[J]. Vasc Health Risk Manag, 2005, 1(3):183-198.

[9] 周静，张春艳，马维东，等. 急性心肌梗死患者内皮炎症与无复流及冠脉病变严重程度的相关性[J]. 西安交通大学学报(医学版), 2016, 37(3):331-335.

[10] ORAN I, ORAN B. Ischemia-Modified albumin as a marker of acute coronary syndrome: The case for revising the concept ofN-Terminal modificationtofatty acid occupationof albumin[J]. Dis Markers, 2017.

[11] 梁华英，黄胜，陈康荣. 缺血修饰白蛋白在急性冠状动脉综合征早期诊断的应用研究[J]. 广西医学, 2015, 37(6):794-796.

[12] BALAMIR I, ATES I, TOPCUOGLU C, et al. Association of endocan, ischemia-modified albumin, and hsCRP levels with endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus[J]. Angiology, 2017.

[13] AHN JH, CHOI SC, LEE WG, et al. The usefulness of albumin-adjusted ischemia-modified albumin index as early detecting marker for ischemic stroke[J]. Neurol Sci, 2011, 32(1):133-138.

[14] USLU AU, KUCUK A, BALTA S, et al. The relation between ischemia modified albumin levels and carotid intima media thickness in patients with rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis, 2016.

[15] GUERIN-DUBOURG A, COURNOT M, PLANESSE C, et al. Association between fluorescent advanced glycation end-products and vascular complications in type 2 diabetic patients[J]. Biomed Res Int, 2017:7989180.

[16] BAYDIN A, AMANVERMEZ R, TUNCELÖ K, et al. Ischemia-modified albumin is not better than creatine kinase-MB and cardiac troponin I in predicting a cardiac injury in nontraumatic subarachnoid hemorrhage[J]. Am J Emerg Med, 2015, 33(4):488-492.

[17] INAL ZO, ERDEM S, GEDERET Y, et al. The impact of serum adropin and ischemia modified albumin levels based on BMI in PCOS[J]. Endokrynol Pol, 2018, 69(2):135-141.

[18] ERTEKIN B, KOCAK S, DEFNE DZ, et al. Diagnostic value of ischemia-modified albumin in acute coronary syndrome and acute ischemic stroke[J]. Pak J Med Sci, 2013, 29(4):1003-1007.