聚乙二醇干扰素治疗IL28B rs12979860 C/C基因型慢性丙型肝炎的远期疗效评价

张立婷，张 璨，李俊峰，程小龙，王 珊，陈 红，王 琼，王 兰

(1. 兰州大学第一医院，甘肃兰州 730000；2. 兰州市窑街煤电公司总医院，甘肃兰州 730000)

在2011年直接抗病毒药物(direct-actingantiviralagents, DAAs)应用于临床实践之前，聚乙二醇干扰素(pegylated interferon, PEG-IFN)联合利巴韦林(ribavirin, RBV)是全球公认的CHC治疗的标准方案。DAAs显著提高了丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus, HCV)抗病毒治疗的持续病毒学应答(SVR)，超过90%的HCV感染者可获得治愈的机会。在我国大陆地区未批准 DAAs进入市场之前，PEG-IFN+RBV是我国CHC治疗的标准方案，大约65%的慢性丙型肝炎(CHC)患者可以获得SVR，一旦获得SVR，超过99%的病毒学应答可以维持5年以上[1-2]。然而，以干扰素(IFN)为基础的抗病毒治疗的远期疗效相关报道少见。本研究分析IL28B单核苷酸多态性(SNPs)rs12979860 C/C型CHC患者在不同HCV基因型中进行PEG-IFNα-2a联合RBV抗病毒治疗的病毒学应答及54个月随访中肝功能、脂代谢情况，探讨IL28B rs12979860 C/C型CHC患者人群中抗病毒治疗的远期疗效。

1 对象与方法

1.1研究对象本研究源于一项全国多中心研究[3]，观察了单中心的研究数据。本研究共纳入2011年3月就诊于兰州大学第一医院的38例CHC患者，符合2004年3月中华医学会制定的《丙型肝炎防治指南》诊断标准，此外还符合以下条件：①汉族；②年龄>18周岁；③此前未进行过抗病毒治疗；④所有患者均签署知情同意书并经兰州大学第一医院伦理委员会批准。病例排除标准：①合并其他类型病毒感染，如HBV、HIV等；②肝硬化失代偿期的患者；③恶性肿瘤患者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤合并严重的精神性疾病、甲状腺疾病、自身免疫系统疾病等患者；⑥有吸毒史的患者。

1.2抗病毒治疗所有患者给予PEG-IFNα-2a 180 μg/周，联合RBV 1 000～1 200 mg/d治疗48周。

1.3主要检测指标生化、HCV-RNA复制水平及HCV的IL28B基因分型分别由兰州大学第一医院传研室及北京大学人民医院中心实验室检测。

1.4随访时间患者入组时进行1次随访；抗病毒治疗期间，每(3±1)月进行1次；治疗结束时(第12个月)进行1次随访；治疗结束后每(6±2)月进行1次随访。一共随访54个月(2011年3月-2015年9月)。

2 结 果

2.1患者的临床特征经筛选，本研究所纳入的38例CHC患者，IL28B SNP rs12979860基因型为C/C型，HCV基因型分别为1b型和2a型，两组患者性别、年龄、ALT、AST、TBIL、DBIL、GGT、ALP、WBC、PLT、基线病毒载量、SVR率等特征均无统计学差异(表1、表2)。

表1 CHC患者的基线临床资料Tab.1 The baseline clinical data of patients with CHC

表2 患者基因型与SVR关系Tab.2 HCV-RNA expression among the HCV genotypes

2.2抗病毒治疗对患者肝功能的影响研究显示，1b、2a两组CHC患者的肝功能指标ALT、AST 均较治疗前明显下降(P<0.05)，TBIL治疗前后改变明显(P<0.05)，DBIL、GGT治疗前后改变均不明显(P>0.05)。此外，两组在抗病毒治疗对改善肝功能的程度上均无统计学差异(P>0.05，图1～图3)。

2.3抗病毒治疗对患者糖、脂代谢的影响研究表明，1b、2a两组CHC患者TC、TG、HDL均较治疗前下降(P<0.05)，GLU、LDL治疗前后改变均不明显(P>0.05)。此外，两组在抗病毒治疗对糖、脂代谢均无统计学差异(P>0.05，图4～图6)。

图1 抗病毒治疗对患者ALT和AST的影响Fig.1 Effect of anti-HCV therapy on ALT and AST

图2 抗病毒治疗对患者TBIL和DBIL的影响Fig.2 Effect of anti-HCV therapy on TBIL and DBIL

图3 抗病毒治疗对患者GGT的影响Fig.3 Effect of anti-HCV therapy on GGT

3 讨 论

IL28B基因遗传变异是影响以干扰素为基础抗病毒疗效的重要因素。rs12979860位点的C/C基因型对宿主有保护属性，与HCV的自发清除和抗病毒治疗疗效相关[4-6]。研究表明，IL28B C/C基因型的患者具有良好的预后，其SVR率明显高于非C/C型的，T/T基因型的效果最差[7]。本研究发现，HCV基因1b型和2a型两组SVR率分别是73.33%和95.65%，疗效高于国外同类报道；虽然2a型组的SVR率相对较高，但两组间SVR率无统计学差异。这与国内外多数研究结果不一致，但与国内部分报道结果相似[8-10]。造成此差异的原因可能有：①本研究纳入的样本量过少；②亚州人群尤其是中国IL28B CC型具有较高的频率，本研究纳入样本均为C/C基因型，而C/C基因型更易获得SVR。

图4 抗病毒治疗对患者TC和TG的影响Fig.4 Effect of anti-HCV therapy on TC and TG

图5 抗病毒治疗对患者LDL和HDL的影响Fig.5 Effect of anti-HCV therapy on LDL and HDL

图6 抗病毒治疗对患者GLU的影响Fig.6 Effect of anti-HCV therapy on GLU

CHC患者的肝功能可反复出现异常，而且随着病程的延长，肝脏功能受损程度也会加重，严重影响CHC临床转归和预后。国内一项CHC的5年随访研究发现，肝功能反复异常者约占83.8%，5年内新增肝硬化、肝癌患者达8.8%[11]。HCV感染者若不进行抗病毒治疗，约有20%～51%的患者在10～29年内发展成肝硬化[12]。在我们调查的38例CHC患者中，有44.73%(17/38)出现1项或多项肝功能指标异常，说明CHC患者存在一定程度的肝损伤。但在目前研究结果中，基因型与肝损伤程度是否相关尚无定论。本研究发现，1b型和2a型两组患者的ALT、AST和GGT等肝功能指标不存在明显差异性，表明肝脏炎症活动度与基因型并无直接关系。造成这种研究差异的原因有可能是：①不同地理区域HCV基因型的分布不同；②ALT、AST、GGT这3种酶的影响因素众多；③ 患 者肝脏损伤程度与其免疫反应有着密切关系；④ 研 究样本量较少。因此，需要大样本量不同HCV基因型更进一步研究才能做出更为客观的评价。此外，我们的随访研究发现，抗病毒治疗后患者的肝功能明显改善。相较于治疗前，两组患者的ALT、AST均明显下降，而两组之间的肝功能改善情况无统计学差异，提示肝功能改善情况与基因型并无明显关系。

目前，在IL28联合血脂水平与HCV感染及转归关系方面的研究非常少。国外部分研究显示，IL28通过调节脂代谢相关环节而影响HCV感染转归，然其具体机制仍不清楚。CLARK等[13]研究发现，基因1型HCV感染者基线LDL-C水平联合IL28B SNP rs12980275对SVR率具有明显影响，当rs12980275 A/G基因型的患者基线LDL-C水平>130 mg/dL和病毒载量≤60 mIU/mL时，SVR率可达80%以上，而不能达到上述两个标准时，SVR率则小于35%；此外，降脂治疗后的LDL-C不能用来预测抗病毒疗效。SAITO等[14]认为，高病毒载量的基因1b型HCV感染者的高水平LDL与其SVR率具有明显相关性。REMBECK等[15]研究发现，在基因3型的CHC高加索人患者中，rs12979860 C/C型与基线病毒高载量、高水平ALT相关，同时还存在明显的肝脂肪变性和汇管区炎症，而在基因2型的CHC患者中并未发现相似结果。在本研究中，纳入的患者IL28B rs12979860基因型均为C/C型，我们发现1b组、2a组两组抗病毒治疗前的TC、TG、LDL等指标均无统计学差异，表明两种基因型肝脂肪变性的倾向可能无差别；治疗后两组患者的TC、TG水平均较治疗前下降，但两组间TC、TG水平无明显差异，表明抗病毒治疗能改善脂代谢，且不同基因型之间脂代谢改善程度可能无明显差异。

综上所述，IL28B SNP rs12979860 C/C型的CHC患者在以IFN为基础的抗病毒治疗中具有较高的SVR率，以IFN为基础的抗病毒治疗后肝功能、脂代谢可得到明显改善，其远期疗效良好。这可为制订适合我国国情的低成本治疗方案提供依据。

参考文献：

[1] MARTINOTPEIGNOUX M, MAYLIN S, MOUCARI R, et al. Virological response at 4 weeks to predict outcome of hepatitis C treatment with pegylated interferon and ribavirin[J]. Antivir Ther, 2009, 14(4):501-511.

[2] 曾艳丽，何佳，宁会彬，等. 白细胞介素-28B rs12978960多态性与1b型慢性丙型肝炎复发者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗疗效的相关性研究[J]. 中华传染病杂志, 2015, 33(7):415-419.

[3] RAO H, WEI L, LOPEZTALAVERA JC, et al. Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(3):545-553.

[4] FATTOVICH G, COVOLO L, BIBERT S, et al. IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33(10):1162-1172.

[5] VENEGAS M, VILLANUEVA RA, GONZLEZ K, et al. IL28B polymorphisms associated with therapy response in Chilean chronic hepatitis C patients[J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(31):3636-3639.

[6] RAO HY, SUN DG, JIANG D, et al. IL28B genetic variants and gender are associated with spontaneous clearance of hepatitis C virus infection[J]. J Viral Hepat, 2012, 19(3):173-181.

[7] THOMPSON AJ, MUIR AJ, SULKOWSKI MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustainedvirologic response in genotype 1 hepatitis C virus[J]. Gastroenterology, 2010, 139(1):120-129.

[8] 何伶俐，陈竹，陈杨，等. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效及其影响因素[J]. 中华肝脏病杂志, 2011, 19(1):34-37.

[9] 徐辉，郭丽琳，何伶俐，等. 宿主白介素28B基因多态性与慢性丙型肝炎抗病毒疗效的研究分析[J]. 四川大学学报(医学版), 2012, 43(6):855-859.

[10] 廖祥伟，凌云，李新华，等. 宿主IL28B基因型联合病毒基因型对慢性丙型肝炎抗病毒疗效的预测[J]. 中国病毒病杂志, 2011, 1(1):35-40.

[11] 余兰辉，林潮双，蔡庆贤，等. 136例丙型肝炎患者的5年随访研究[J]. 中华肝脏病杂志, 2011, 19(11):823-827.

[12] AFDHAL NH. The natural history of hepatitis C[J]. Semin Liver Dis, 2004, 24(2):3-8.

[13] CLARK PJ, THOMPSON AJ, ZHU M, et al. Interleukin 28B polymorphisms are the only common genetic variants associated with low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in genotype-1 chronic hepatitis C and determine the association between LDL-C and treatment response[J]. J Viral Hepat, 2012, 19(5):332-340.

[14] SAITO H, ITO K, SUGIYAMA M, et al. Factors responsible for the discrepancy between IL28B polymorphism prediction and the viral response to peginterferon plus ribavirin therapy in Japanese chronic hepatitis C patients[J]. Hepatol Res, 2012, 42(10):958-965.

[15] KAROLINA R, ASA A, BREHM CP, et al. Impact of IL28B-related single nucleotide polymorphisms on liver histopathology in chronic hepatitis C genotype 2 and 3[J]. PLoS One, 2012, 7(1):e29370.