冠心病合并亚临床甲减患者冠状动脉狭窄程度与内皮功能损伤的相关性

权晓慧，王聪霞，张春艳，张 岩，郭 瑄，贾 珊，马维冬，郑 阳，巩 红，韩 拓，徐 阳,3

(1. 西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西西安 710004；2. 西安市第一医院心血管内科，陕西西安 710002；3. 西安交通大学第二附属医院检验科，陕西西安 710004)

亚临床甲状腺功能减退(亚临床甲减)，是以血液中促甲状腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平升高，而游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free thiiodothyronine, FT3)在正常范围为特点的内分泌代谢性疾病。亚临床甲减的主要不良后果是发展为临床甲减，并可能对心血管系统产生不良影响[1]。近年来，国内外已有部分亚临床甲减与冠心病关系的研究，尽管结果报道不尽一致，但多数结果认为亚临床甲减与冠心病存在一定的关系，亚临床甲减可能引起血脂代谢异常、血压升高、血同型半胱氨酸增加、凝血和纤溶功能异常，从而可能增加冠心病的发病率[2-6]。本文通过检测患者血管内皮功能，探讨亚临床甲减与冠心病之间的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象选择2016年1月至2016年12月西安交通大学第二附属医院心内科住院患者203例，行冠状动脉造影检查，分为冠心病合并亚临床甲减组(A组，n=71)初诊亚临床甲减未经药物干预，冠心病无亚临床甲减组(B组，n=73)，冠脉造影正常组(对照组，n=59)。亚临床甲减的诊断标准参考指南[7]，即TSH水平升高超过正常上限而FT3、FT4水平正常者。排除标准：①心肌桥、心肌病、心瓣膜病，心力衰竭等；②患有甲状腺功能亢进和临床甲状腺功能减退症，下丘脑或垂体疾病、糖尿病及其他内分泌疾病；③恶性肿瘤、严重感染、肝肾功能不全及高脂血症；④近3个月曾服用对甲功有影响的药物(如胺碘酮等含碘药物、干扰素、苯妥英钠、多巴胺及激素等)。所有研究对象均自愿加入本研究并签署知情同意书。

1.2一般临床资料所有入选者常规记录性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、肝肾功、吸烟史、血压，抽取空腹血测定TSH、FT4、FT3、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-c, HDL-c)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein-c, LDL-c)、一氧化氮(nitric oxide, NO，硝酸还原酶法)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP，免疫透析比浊法)、内皮素(endothelin, ET，酶联免疫吸附法，上海乔羽生物科技有限公司)。于冠状动脉造影前清晨空腹抽取外周静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，收集上清液，置于-80 ℃冰箱内保存待测。

1.3Gensini评分方法冠状动脉狭窄程度为25%、50%、75%、90%、99%或完全闭塞，得分分别为1、2、4、8、16分和32分；不同节段冠状动脉乘以相应系数：左主干病变5分；左前降支近段2.5分，中段1.5分，远段1分；第一对角支1分；第二对角支0.5分；左回旋支近段2.5分，远段和后降支均为1分，后侧支0.5分；右冠近、中、远段和后降支均计1分；最终积分为各分支积分之和。

2 结 果

2.1一般临床资料比较3组间性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、BMI、HDL-c、FBG、FT4差异无统计学意义(P>0.05)；A组年龄高于B组及对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；TC、TG、LDL-c、FT3、TSH、hs-CRP、ET和Gensini评分，A组高于B组及对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；A组和B组NO水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2多因素Logistic回归分析以冠心病合并亚临床甲减作为反应变量，性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、BMI、TC、TG、HDL-c、LDL-c、FBG、FT3、FT4、TSH、hs-CRP、NO、ET作为自变量，行多因素Logistic回归分析。结果显示，年龄、TSH、ET、NO为冠心病合并亚临床甲减的独立危险因素(表2、表3)。

2.3Gensini评分与ET、NO相关性分析A组患者血中，ET水平与Gensini评分呈正相关(r=0.431，P<0.001，图1)。NO水平与Gensini评分呈负相关(r=-0.383，P<0.001，图2)。

表1 一般临床资料的比较Tab.1 Comparison of clinical indexes in all the groups

表2 Logistic回归变量赋值表Tab.2 Assignment of Logistic regression equation variables

3 讨 论

TSH受体已被证明存在于平滑肌细胞上[8]，TIAN等[9]发现TSH可促进平滑肌细胞的增殖。本研究对203名患者行冠状动脉造影术，发现冠心病合并亚临床甲减组患者Gensini评分高于冠心病组及冠脉造影正常组，且多因素Logistic回归分析结果显示年龄、TSH、ET、NO为冠心病的独立危险因素。国内学者分析了1 000名行冠脉支架植入术患者，根据TSH检测结果，将人群分为正常组、亚临床甲减组和亚临床甲亢组，将Gensini积分作为心血管事件的替代终点，结果显示亚临床甲减组心血管疾病严重程度较高患者的比例明显高于甲状腺功能正常组[10]。SILVA等[11-12]的研究也表明，TSH升高是冠心病的独立危险因素，促进冠心病的进一步发展。这些研究证实亚临床甲减与动脉粥样硬化有密切关系。

表3 多因素Logistic回归分析Tab.3 Multiple Logistic regression analysis of related risk factors

图1 ET水平与Gensini评分相关性分析Fig.1 Analysis of correlation between ET level and Gensini score

图2 NO水平与Gensini评分相关性分析Fig.2 Analysis of correlation between NO level and Gensini score

NO是反映血管内皮功能的重要因子，主要是由内皮细胞中一氧化氮合酶催化产生。本研究结果显示，冠心病合并亚临床甲减组和冠心病组患者NO水平低于对照组，冠心病合并亚临床甲减组患者血中，NO水平仍然与Gensini评分呈负相关。TIAN等[13]使用TSH刺激血管内皮细胞后，一氧化氮合酶的表达水平降低，说明TSH可诱导内皮细胞功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生发展。韦凌云等[14]研究发现亚临床甲减患者NO水平降低，说明TSH升高可引起血管内皮损伤，增加心血管发病风险。RODONDI等[15]研究发现，当TSH<10.0 mIU/L时，血管内皮功能即出现障碍，NO生物效应降低，替代治疗可以提高NO的生物利用率。这些研究均证实了亚临床甲状腺功能减退与动脉粥样硬化有密切联系，亚临床甲减时，NO含量下降是血管内皮损伤的重要因素。

ET是目前发现的最强的缩血管物质，是调节心血管功能的重要因子。TIAN等[13]用TSH 刺激血管内皮细胞，通过实时荧光PCR和Western blot分别检测TSH治疗后内皮功能紊乱相关因子的表达，发现TSH可上调内皮细胞中ET mRNA和蛋白的表达。GAO等[16]对亚临床甲减大鼠研究发现，SCH大鼠TSH和ET水平高于正常组，NO水平低于正常组，予以左旋甲状腺素替代治疗后，TSH及ET水平降低，NO水平升高。本研究结果显示，冠心病合并亚临床甲减组患者ET水平高于冠心病组和对照组，冠心病合并亚临床甲减组患者血中，ET水平仍然与Gensini评分呈正相关。这说明TSH可直接影响内皮细胞相关因子的水平。

NO和ET是血管内皮细胞分泌的调节血管舒缩功能的两种重要因子。本研究发现，冠心病合并亚临床甲减组患者ET水平升高，NO水平降低，说明亚临床甲减患者存在血管内皮功能紊乱，这可能是发生动脉粥样硬化的原因之一，但对于替代治疗对亚临床甲减患者血管内皮的影响，还有待于更深入的研究。

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