晚期胃癌二线使用EOX和FOLFIRI方案化疗的疗效及安全性评价

沈 玲，罗 波

(1. 南阳医学高等专科学校第一附属医院肿瘤内科，河南南阳 473000；2. 西南医科大学中西医结合学院，四川泸州 646000)

胃癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，由于胃癌早期症状不明显，大部分胃癌患者确诊时已经发展为晚期[1-2]。化疗是晚期胃癌重要的治疗手段之一，但至今尚无统一的化疗方案[3]。大量研究证实，多药合用的治疗方案能有效延长晚期胃癌患者的生存期，如WAGNER[4]的Meta分析结果显示含蒽环类、5-氟尿嘧啶(5-Fu)和顺铂的三药方案较5-Fu联合顺铂的两药合用方案更有益于延长Ⅱ期和进展期胃癌患者的生存期；LÜCK等[5]发现紫杉类联合卡培他滨较单纯的紫杉类拥有更好的总生存率，并能降低严重不良事件的发生。尽管不少新的治疗胃癌的药物在改善晚期胃癌患者的临床症状和生存期方面疗效显著，但仍有部分患者在一线化疗后出现疾病进展[6-7]。近年来，多项前瞻性临床试验调查显示，二线化疗方案有助于延长无进展生存期，并能取得更好的生活质量[8-9]。因此，为寻找更易为经DCF一线化疗失败后的进展期胃癌患者接受的化疗方案，本研究比较表阿霉素、奥沙利铂和卡培他滨联合(EOX)二线改良方案与5-Fu联合伊立替康(FOLFIRI)2种化疗方案的疗效和安全性，从而为胃癌临床化疗方案的优化选择提供理论依据。

1 资料与方法

1.1研究对象为2010年1月1日至2013年6月1日我院收治的107例晚期胃癌患者，其中男70例，女37例，年龄31～71岁，中位年龄53岁。所有患者均经DCF化疗方案治疗4～6周期后疗效评价为进展，方案包括：多西他赛60 mg/m2第1天静脉滴注；5-Fu 600 mg/m2静脉滴注24 h，用化疗泵持续滴注96 h(第1～5天)；顺铂60 mg/m2，第1～3天静脉滴注，21 d为1周期。采用随机数字表法随机分为EOX组(n=56)和FOLFIRI组(n=51)。EOX组患者中，男36例，女20例，年龄31～71岁，中位年龄54岁。FOLFIRI组患者中，男34例，女17例，年龄32～70岁，中位年龄52岁。入组标准：①所有患者经胃镜或术后病理证实的胃癌(包括不能手术或术后复发转移的患者)；②患者经DCF化疗方案治疗后出现进展；③按国际TNM分期均为Ⅲb和Ⅳ期；④ECOG评分≤2分，预计生存时间≥3个月；⑤患者血常规、肝肾功能及心电图正常。本研究经本院伦理委员会批准同意，所有患者均签署知情同意书。

1.2化疗方法EOX组：表阿霉素(商品名：注射用盐酸表柔比星；生产厂家：浙江海正药业股份有限公司；剂量：10 mg；批号：20014008)50 mg/m2静脉注射，第1天；奥沙利铂(商品名：奥正南；生产厂家：江苏奥赛康药业股份有限公司；剂量：0.1 g；批号：20120307)85 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；卡培他滨(商品名：希罗达；生产厂家：上海罗氏制药有限公司；剂量：0.5 g；批号：20130521)625 mg/m2早晚2次餐后口服，第1～14天，21 d为1周期。FOLFIRI组：盐酸伊立替康注射液(商品名：艾力；生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；剂量：100 mg；批号：201208011)180 mg/m2静脉滴注，第1天；亚叶酸钙(商品名：法益宁；生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；剂量：0.1 g；批号：200110326)400 mg/m2静脉滴入2 h，第1天；5-Fu(商品名：氟尿嘧啶注射液；生产厂家：沈阳药大药业有限责任公司；剂量：0.25 g；批号：20100613)400 mg/m2静脉滴注24 h，用化疗泵持续滴注24 h(第1～2天)，14 d为1周期。对症处理药物，如止吐、腹泻、保肝、营养心肌等功能药物统一标准使用，无其他抗肿瘤药物应用。化疗期间保暖、禁接触冷水和冰冷物品。EOX组患者至少接受2个周期化疗，FOLFIRI组至少接受3个周期化疗，化疗结束后7 d按照WHO标准进行疗效评价。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效评价 按照RECIST标准评价疗效[10]，通过影像学测定肿瘤大小变化分为：①完全缓解(complete response, CR)：病灶完全消失；②部分缓解(partial response, PR)：病灶部分消失，并且病灶肿块体积缩小程度超过30%，持续时间4周以上；③稳定(stable disease, SD)：病灶肿块缩小程度小于30%或增大程度不超过25%，持续时间4周以上；④进展(progressive disease, PD)：病灶肿块增大超过25%，持续时间4周以上。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。

1.3.2安全性评价 化疗不良反应根据国际癌症协会毒性标准(NCI-CTC)进行评估[11]，神经毒性反应根据奥沙利铂专用Levi制定的感觉神经毒性标准进行评估。

1.3.3生存随访 通过电子病历记录、电话随访和门诊定期复诊的方式获取每位患者的疾病无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等。其中，PFS定义为从治疗开始至肿瘤进展或患者死亡的时间。OS定义为治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。随访结束时间：2015-09-26。

1.4统计学方法采用SPSS 13.0对数据进行处理，计数资料采用率和百分比表示，组间采用χ2检验法，生存曲线采用Kaplan-Meier法进行评估，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者基线资料的比较两组患者在年龄、性别、原发肿瘤位置、临床分期、ECOG评分、病理类型、胃癌手术情况及转移部位数等临床病理特征比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 两组患者一般临床资料的比较Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups [n(%)]

2.2两组患者近期疗效的评价EOX组的RR为28.57%(16/56)，FOLFIRI组的RR为25.49%(13/51)，两组差异无统计学意义(P>0.05)；EOX组的DCR为73.21%(41/56)，FOLFIRI组的DCR为66.67%(34/51)，两组差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.3两组患者远期疗效的评价107例患者的末次随访时间为2015年9月26日，中位随访时间为22.3个月。EOX组与FOLFIRI组的中位疾病无进展时间(mPFS)分别为7.4个月和8.1个月(χ2=0.547，P=0.460)，中位总生存期(mOS)分别为19.3个月和18.5个月(χ2=1.886，P=0.170，图1、图2)。

图1 两组患者二线化疗后PFS的比较Fig.1 Comparison of PFS between the two groups after second-line chemotherapy

图2 两组患者二线化疗后OS的比较Fig.2 Comparison of OS between the two groups after second-line chemotherapy

2.4不良反应两组患者在化疗过程中不良反应主要表现为白细胞减少、血小板减少、贫血、恶心/呕吐、手足综合征、口腔炎、外周神经毒性，主要为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级少见。所有不良反应经治疗后，症状好转，未出现不良反应相关死亡。FOLFIRI组中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻的发生率均显著高于EOX组(P<0.05)，而外周神经毒性发生率低于EOX组(P<0.05，表3)。

3 讨 论

目前，对于晚期胃癌全身化疗尚无规范标准方案，临床中较为关注的有以下方案：DCF(紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶)、TCF(多西紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶)、FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶/亚叶酸钙)、ECF(表RR=(CR人数+PR人数)/总人数×100%；DCR=(CR人数+PR人数+SD人数)/总人数×100%。

表2 两组患者近期疗效的比较Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups [n(%)]

表3 两组患者不良反应的比较Tab.3 Comparison of adverse reactions between the two groups [n(%)]

柔比星+顺铂+氟尿嘧啶)等[12-14]。其中，大量临床Ⅰ～Ⅲ期实验证实ECF方案具有良好的化疗效果，其有效率约为50%左右，且副作用较小，耐受性好，被认为进展期胃癌新辅助化疗的主要方案[15]。近年来，很多新药显示出对胃癌的更好抗癌活性和更低的不良反应，因此，本研究采用EOX方案，在ECF方案的基础上以卡培他滨、奥沙利铂取代氟尿嘧啶、顺铂。其中，卡培他滨是氟尿嘧啶类新一代口服靶向治疗药物，其药物代谢规律与静脉注射5-Fu相似，并能通过独特的酶激活作用使其高浓度集中于肿瘤组织中，拮抗DNA合成所需的嘧啶核苷酸来抑制肿瘤细胞的代谢途径，主要不良反应为手足综合征和轻度的消化道反应[16-17]。表阿霉素能引起细胞DNA双链的解离，干扰DNA的转录和mRNA的生成，主要不良反应为心脏毒性[18]。奥沙利铂通过形成的DNA链内复合体组织DNA复制和转录，引起细胞损伤，主要不良反应为神经毒性[19]。由于三药的作用机制各不相同，疗效相协同，因此EOX方案更符合临床联合应用化疗药的原则。本研究结果显示，EOX组的RR和DCR均略高于FOLFIRI组(28.57%vs. 25.49%，73.21%vs. 66.67%，P均>0.05)，并且EOX组的mPFS(7.4个月)及mOS(19.3个月)与FOLFIRI组mPFS(8.1个月)及mOS(18.5个月)均基本相似(P>0.05)，提示二者疗效相当，与相关文献报道结果一致[20-21]。

本研究中两组化疗方案的耐受性良好，所有患者都能完成3个周期。两组患者在化疗过程中不良反应主要表现为白细胞减少、血小板减少、贫血、恶心/呕吐、手足综合征、口腔炎、外周神经毒性。其中，血液毒性经皮下注射G-CSF治疗后血象很快恢复，恶心/呕吐经静脉注射恩丹司琼处理后症状缓解，手足综合征经补充维生素B6及涂保湿霜可缓解，外周神经毒性经营养神经处理后可缓解[22-23]。EOX组Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率较低，并且在中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻等不良反应的发生率均显著低于FOLFIRI组(P<0.05)，提示EOX化疗方案更为安全，避免了不良反应致减量化疗和延迟化疗，与相关文献报道结果一致[24-25]，究其原因可能与奥沙利铂、卡培他滨的剂量减低、缩短给药周期、无副作用的叠加有关。此外，EOX化疗方案中卡培他滨口服用药方便，患者依从性好，并且表阿霉素与奥沙利铂均为一次用药，门诊即可完成治疗，减少了住院天数，降低了医疗费用，符合临床经济学要求。

综上所述，EOX化疗方案治疗经DCF一线化疗失败后的进展期晚期胃癌患者有较高的疾病控制率及远期生存获益，患者总体耐受性良好，值得临床进一步应用。然而，由于本研究样本例数有限，诸如各病理类型、HER-2阳性患者对EOX化疗方案的敏感差异有待进一步研究。同时也发现EOX方案具有一定的外周神经毒性，对于年龄较大患者使用时应注意监测并及时调整剂量，提高治疗耐受性。

参考文献：

[1] DAVIDSON M, OKINES AF, STARLING N. Current and future therapies for advanced gastric cancer[J]. Clin Colorectal Cancer, 2015, 14(4):239-250.

[2] OCK CY, OH DY, LEE J, et al. Weight loss at the first month of palliative chemotherapy predicts survival outcomes in patients with advanced gastric cancer[J]. Gastric Cancer, 2015, 19(2):1-10.

[3] SOHAL DP, SUN W. What is the reference cytotoxic regimen for advanced gastric cancer: Standard versus optimal therapy?[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2014, 11(12):1843-1850.

[4] WAGNER AD, GROTHE W, HAERTING J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: A systematic review and meta-analysis based on aggregate data[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(18):2903-2909.

[5] LÜCK HJ, LÜBBE K, REINISCH M, et al. Phase Ⅲ study on efficacy of taxanes plus bevacizumab with or without capecitabine as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2015, 149(1):141-149.

[6] YUAN M, YANG Y, LV W, et al. Paclitaxel combined with capecitabine as first-line chemotherapy for advanced or recurrent gastric cancer[J]. Oncol Lett, 2014, 8(1):351-354.

[7] MAO ZY, GUO XC, SU D, et al. Retrospective evaluation of the efficacy of first-line treatment of advanced gastric cancer With docetaxel and oxaliplatin[J]. Cancer Invest, 2014, 33(1):16-21.

[8] SUN KB, KIM SY, JEONG JH, et al. Second-line chemotherapy for advanced gastric cancer in Korea[J]. Gastric Cancer, 2012, 15(4):345-354.

[9] OGAWA K, HOSOKAWA A, UEDA A, et al. Irinotecan plus mitomycin C as second-line chemotherapy for advanced gastric cancer resistant to fluoropyrimidine and cisplatin: A retrospective study[J]. Gastroenterol Res Pract, 2012, 22(1):640401.

[10] TANG L, LI ZY, LI ZW, et al. Evaluating the response of gastric carcinomas to neoadjuvant chemotherapy using iodine concentration on spectral CT: A comparison with pathological regression[J]. Clin Radiol, 2015, 253(11):1198-1204.

[11] BILICI A, SELCUKBIRICIK F, DEMIR N, et al. Modified docetaxel and cisplatin in combination with capecitabine (DCX) as a first-line treatment in HER2-negative advanced gastric cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(20):8661-8666.

[12] TEKER F, YILMAZ B, KEMAL Y, et al. Efficacy and safety of docetaxel or epirubicin, combined with cisplatin and fluorouracil (DCF and ECF), regimens as first line chemotherapy for advanced gastric cancer: A retrospective analysis from Turkey[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(16):6727-6132.

[13] BITTONI A, PRETE MD, SCARTOZZI M, et al. Three drugs vs two drugs first-line chemotherapy regimen in advanced gastric cancer patients: A retrospective analysis[J]. Springerplus, 2015, 4(1):1-6.

[14] 陈敬华，申维玺，夏俊贤，等. 多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥与DCF方案一线治疗晚期胃癌的对比研究[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2015, 22(2):134-137.

[15] LIANG JW, ZHENG ZC, YU T, et al. Is postoperative adjuvant chemoradiotherapy efficacious and safe for gastric cancer patients with D2 lymphadenectomy? A meta-analysis of the literature[J]. Eur J Surg Oncol, 2014, 40(12):1614-1621.

[16] LORDICK F, KANG YK, CHUNG HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): A randomised, open-label phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(14):490-499.

[17] KANG YK, KANG WK, SHIN DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: A randomised phase III noninferiority trial[J]. Ann Oncol, 2009, 20(4):666-673.

[18] MONGAN AM, KALACHAND R, KING S, et al. Outcomes in gastric and junctional cancer using neoadjuvant and adjuvant chemotherapy (epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine) and radical surgery[J]. Ir J Med Sci, 2014, 184(2):417-423.

[19] MAO ZY, GUO XC, SU D, et al. Retrospective evaluation of the efficacy of first-line treatment of advanced gastric cancer with docetaxel and oxaliplatin[J]. Cancer Invest, 2014, 33(1):16-21.

[20] CHEN W, SHEN J, PAN T, et al. FOLFOX versus EOX as a neoadjuvant chemotherapy regimen for patients with advanced gastric cancer[J]. Exp Ther Med, 2014, 7(2):461-467.

[21] PARK MI, PARK SJ, MOON W, et al.Su1959 efficacy and safety of FOLFIRI after failure of FOLFOX-4 in advanced gastric cancer[J]. Korean J Gastroenterol, 2015, 66(1):10-16.

[22] LIU J, HUANG XE, FENG JF. Further study on pemetrexed based chemotherapy in treating patients with advanced gastric cancer (AGC)[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(16):6587-6590.

[23] 李晟，朱梁军，潘良熹. 氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合奥沙利铂和多西他赛治疗晚期胃癌的临床观察[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2011, 18(5):377-379.

[24] XIANG XJ, QIU F, XIONG JP, et al. A Phase II trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX) as first-Line chemotherapy in advanced gastric cancer: A Chinese single-center experience[J]. Chemotherapy, 2010, 56(3):171-177.

[25] WADDELL T, CHAU I, CUNNINGHAM D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): A randomised, open-label phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6):481-489.