甲状腺球蛋白对甲状腺未全部切除的分化型甲状腺癌术后残留或复发的诊断价值

费伦 王培云 陈建军 徐炜炜 汪仕辉 李加城 寿大伟 王平

根据《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌（DTC）诊治指南（2012）》（以下简称《指南》）和 2015年美国甲状腺协会(ATA)发布的《成人甲状腺结节与DTC治疗指南》（以下简称《ATA指南》），对于甲状腺已清除（全部切除+131I清甲）后的DTC患者，随访血清甲状腺球蛋白（TG）变化是判别患者是否存在肿瘤残留或复发/转移的重要方法，同时还应监测血清甲状腺球蛋白抗体（TGAB）水平。然而，对于未全部切除（未全切）甲状腺的DTC患者，TG和TGAB水平监测的意义如何，目前存在争议。本研究通过回顾性分析甲状腺未全切术后发生肿瘤残留或复发/转移而行二次手术的DTC患者的临床资料，探讨术后TG监测对判别术后是否存在肿瘤残留或复发/转移的的临床意义，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年1月至2016年11月浙江大学医学院附属第二医院收治的因术后发生肿瘤残留或复发/转移行二次手术的DTC患者117例，将首次手术甲状腺未全切的93例患者设为研究组（A组），均再次行甲状腺全切手术，首次手术至二次手术间隔时间为1～264（49.63±15.36）个月；局部复发11例，淋巴结转移55例，复发+淋巴结转移23例，远处转移（肺部和股骨、骶骨各1例）2例，复发+淋巴结转移+远处（肺部、骨盆各1例）转移2例。另择术后未发生肿瘤残留或复发/转移（经B超或同位素扫描等检查排除）的118例未全切的DTC患者设为对照组（B组）。A、B组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 A、B组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型比较

1.2 方法

1.2.1 分组方法 根据TGAB阴性（TGAB水平＜4.11IU/ml）将A组中的65例、B组中的79例患者分别设为C组、D组。根据TG阴性（TG水平＜切点值）将A组中的46例、B组中的112例患者设为E组、F组。A、C、E各组数据均为二次手术前的检测水平，B、D、F各组数据均为术后随访水平，各组均为血促甲状腺激素（TSH）抑制状态下的水平。

1.2.2 检测方法 应用I2000雅培全自动免疫分析仪（美国雅培制药公司）和相关检测试剂盒（美国雅培制药有限公司），采用化学发光微粒子免疫检测法测定TSH、TG、TGAB水平。

1.3 观察指标 （1）比较A、B两组患者TG、TGAB水平；（2）比较A组患者二次手术前后TG、TGAB水平；（3）比较C、D两组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型、TG 水平；（4）比较 E、F两组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型、TGAB水平；（5）分析TG、TGAB对甲状腺未全切的DTC患者术后发生肿瘤残留或复发/转移的诊断效能。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件；正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P7）5表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验；采用ROC曲线分析TG、TGAB对甲状腺未全切的DTC患者术后发生肿瘤残留或复发/转移的诊断效能；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B两组患者TG、TGAB水平比较 见表2。

表2 A、B两组TG、TGAB水平比较

由表2可见，A组患者TG水平高于B组（P＜0.05）；两组患者TGAB水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 A组患者二次手术前后TG、TGAB水平比较 见表3。

表3 A组患者二次手术前后TG、TGAB水平比较

由表3可见，A组患者二次手术前TG水平高于手术后（P＜0.05），二次手术前后TGAB水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 C、D两组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型、TG水平比较 见表4。

由表4可见，C、D两组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；C组患者TG水平高于D组（P＜0.05）。

2.4 E、F两组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型、TGAB水平比较 见表5。

由表5可见，E、F两组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型、TGAB水平比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。

表4 C、D两组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型、TG水平比较

表5 E、F两组患者性别、年龄、甲状腺切除方式、DTC病理类型、TGAB水平比较

2.5 TG、TGAB对甲状腺未全切的DTC患者术后发生肿瘤残留或复发/转移的诊断效能分析 见图1-2。

图2 TGAB诊断甲状腺未全切的DTC患者术后发生肿瘤残留或复发/转移的ROC曲线

由图1可见，TG诊断甲状腺未全切的DTC患者术后发生肿瘤残留或复发/转移的AUC为0.758，标准误为0.035，95%IC：0.690～0.826，P＜0.05；当 TG 为 7.94 IU/ml时，诊断灵敏度为0.505，特异度为0.949。由图2可见，TGAB诊断甲状腺未全切的DTC患者术后发生肿瘤残留或复发/转移的AUC为0.479，标准误为0.04，95%IC：0.400～0.558，P＞0.05；TGAB 对诊断甲状腺未全切的DTC患者术后发生肿瘤残留或复发/转移的临床意义不大。

3 讨论

甲状腺癌近年来发病率增长很快，已成为我国常见的恶性肿瘤之一，根据《2015年中国癌症统计》，2003年到2011年，女性甲状腺癌发病率年增长20.1%[1]。尽管超过90%的甲状腺癌为DTC，且大多数DTC患者预后良好、病死率较低，但是约30%的DTC患者会出现复发或转移，其中2/3发生于手术后的10年内，有术后复发并有远处转移者预后较差[2]，如能早期诊断并进行及时有效的治疗仍可使较多的患者得到良好的预后[3-4]，故而早期诊断具有非常重要的意义。

根据《ATA指南》，对已清除全部甲状腺的DTC患者，体内应当不再有TG，如果在血清中检测到TG，往往提示DTC病灶残留或复发，应定期检测血清TG水平；TGAB存在时，会降低血清TG的化学发光免疫分析方法检测值，影响通过TG监测病情的准确性[5]，因此每次测定血清TG时均应同时检测TGAB。然而，对于未完全切除甲状腺的DTC患者，《ATA指南》认为，残留的正常甲状腺组织仍是血清TG的来源之一，区分正常甲状腺和甲状腺癌组织的TG临界值不详。有研究认为，甲状腺已全部清除且TG阴性、TGAB阳性的DTC患者，TGAB水平越高患者发生肿瘤复发或转移的可能性越大[6-7]。

为明确TG监测对于判断甲状腺未全切的DTC患者术后发生肿瘤残留或复发的价值，本研究分析了93例DTC患者二次手术前的TG和TGAB水平，并随访了118例未发生肿瘤残留或复发/转移的DTC患者术后TG和TGAB水平，试图先通过分析两组间以及再次手术前后的TG和TGAB水平差异，进一步探讨其诊断价值。为最大程度消除TGAB阳性对TG水平的影响，在分析TG水平差异时将TGAB阳性病例剔除，同样在分析TGAB水平差异时将TG阳性病例剔除。

通过比较发现，术后发生肿瘤残留或复发/转移的患者的TG水平明显高于未发生者，而且二次手术患者术前的TG水平高于术后的TG水平，这些患者的TG水平在二次手术后明显下降。为排除TGAB阳性水平的干扰，剔除TGAB阳性患者进一步比较，即当TGAB阴性时，这一结论仍然成立。这说明发生肿瘤残留或复发/转移患者的TG水平确实有异常，比未发生肿瘤残留或复发/转移患者的TG水平更高。有研究证实，甲状腺肿瘤细胞含有丰富的TG，DTC可合成或分泌TG，从而使DTC患者血清中TG升高，其升高的程度与肿瘤大小、分化程度及远处转移有关[8]。这可能是因为甲状腺部分切除后，其中可能存在的负反馈抑制机制失效，致使残留或复发/转移的肿瘤病灶分泌了更多的TG，从而造成其中的差异，而二次手术后下降则是由于病灶已清除。

通过与病理诊断对比进行诊断试验评价，ROC曲线的AUC为0.758，提示无病生存的TG临界值为7.94IU/ml，诊断灵敏度为0.505，特异度为0.949。这一结果表明，TSH抑制状态下，TG水平对于甲状腺未全切患者术后是否发生肿瘤残留或复发/转移具有一定的诊断价值。虽然灵敏度偏低，但特异度较高，对于未发生肿瘤残留或复发/转移的阴性判断具有较大的价值。

本研究亦发现，术后发生肿瘤残留或复发/转移患者的TGAB水平与未发生者的TGAB水平差异不明显，其二次手术前后的TGAB水平亦无差异。为排除TG阳性干扰，剔除TG阳性患者，即当TG阴性时，结论仍然相同。说明对于甲状腺未全切的DTC患者术后发生和未发生肿瘤残留或复发/转移的两类患者之间的TGAB水平无差异。进一步诊断试验评价表明，TG阴性时，ROC曲线的AUC为0.47，TGAB水平对于术后发生肿瘤残留或复发/转移无临床诊断意义。这与有些学者观点不同[6-7]，可能是由于桥本病并发甲状腺癌的发病率相对较高，而其水平本身在甲状腺癌的两组之间并无差异，对于术后肿瘤残留或复发/转移的诊断则可能无明显意义。

TG由甲状腺组织和其肿瘤分泌，理论上手术方式的不同会造成残存的甲状腺组织量的不同，其TG水平亦会不同。对于甲状腺未全切的DTC术后患者，由于不能量化甲状腺组织存在量的不同可能导致检验结果的不同，很难排除由于手术方式的不同造成甲状腺残留的组织量的不同对研究的影响。本研究中一侧腺叶切除的患者所占比例较大，两组患者间手术方式的差异不大，可能掩盖了不同手术方式对本研究的影响。另外，由于样本量有限，不能比较和说明局部复发与单纯淋巴结转移或远处转移之间的TG水平差异。日后还需增加样本，针对各种术式以及复发或转移的差异进一步探讨其诊断价值。

总之，针对甲状腺未全切的DTC术后患者，TG水平监测对于术后是否存在肿瘤残留或复发/转移具有一定的诊断价值。在TSH抑制状态下，当TG水平＜7.94IU/ml时，对于判断未发生肿瘤残留或复发/转移的正确率较高。临床上应常规监测其TG水平，当发现TG水平增高时，应该结合B超、同位素扫描以及穿刺活检等检查作出是否存在肿瘤残留或复发/转移的诊断，从而及时采取正确的治疗措施以使患者获得良好的预后。TGAB水平监测对于术后肿瘤残留或复发/转移的判断则无明显临床意义，但为减少TGAB对TG水平干扰的影响，还应同时检测TGAB水平。